Agentes terapéuticos.

Un compuesto de la fórmula (Ia), fórmula (Ib) o fórmula (Id):**Fórmula**

en la que R1b es un cicloalquilo C3-6,

que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; en la que R1c es un heterociclo saturado, que está sin sustituir o sustituido con R2a, R2b o R2c; R2 se seleccionada entre el grupo que consiste en:

(1) fenilo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c,

(2) heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c,

(3) alquilo C1-8, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi, -NR10R11, fenilo o heterociclo, en donde el fenilo o el heterociclo están sustituidos con R2a, R2b y R2c,

(4) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR10R11, y

(5) -alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR10R11; R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo -C1-6, que está sin sustituir o sustituido con:

(a) 1-6 halógenos,

(b) fenilo,

(c) cicloalquilo C3-6, o

(d) -NR10R11,

(4) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos,

(5) hidroxi,

(6) -SCF3,

(7) -SCHF2,

(8) -SCH3,

(9) -CO2R9,

(10) -CN,

(11) -SO2R9,

(12) -SO2-NR10R11,

(13) -NR10R11,

(14) -CONR10R11 y

(15) -NO2;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo, -NR10R11, o un heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c,

(2) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR10R11,

(3) -alquil C1-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR10R11, (4) -NR10R11, y

(5) heterociclo, que está sustituido con R2a, R2b y R2c.

Agentes terapéuticos Antecedentes de )a invención

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico debilitante caracterizado por una combinación de síntomas negativos (falta de reactividad emocional, ausencia, anhedonia) y positivos (paranoia, alucinaciones, delusiones) así como importantes déficits cognitivos. Aunque en la actualidad se desconoce la etiología de la esquizofrenia, la enfermedad parece producirse por una compleja interacción de factores biológicos, ambientales y genéticos. Hace ya 40 años se descubrió que la feciclidina (PCP) induce un esta do psicótico en seres humanos que es muy similar al observado en pacientes esquizofrénicos. El hallazgo de que el modo de acción principal de la PCP es el de un antagonista no competitivo del subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) del receptor de glutamato ionotrópico estimuló una serie de estudios que han llevado al desarrollo del modelo de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia (Jentsch JD y Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201).

La transmisión glutamatérgica rápida en el sistema nervioso central mamífero está mediada principalmente por el aminoácido excitatorio glutamato, que actúa sobre los receptores de glutamato ¡onotrópicos (¡GluR). Los ¡GluR comprenden tres subclases principales, que incluyen el ácido a-am¡no-3-hidrox¡-5-met¡l-4-¡soxazoleprop¡on¡co (AMPA), kainato, y los subtipos del receptor NMDA (Hollmann M y Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). Estas tres subclases son canales de cationes controlados por ligandos multiméricos que se abren en respuesta a la unión del glutamato para inducir una corriente post sinóptica excitadora despolarizante. La clonación molecular ha desvelado que la familia del receptor NMDA está compuesta por dos subunidades primarias, NR1 y NR2. Además, se ha descrito recientemente un nueva subunidad inhibidora que está regulada por el desarrollo que se denomina NR3. Existe un elevado grado de diversidad molecular en cada conjunto de subunidades. Hasta la fecha, solamente se ha clonado un gen de la subunidad NR1; sin embargo, el corte y empalme alternativo del gen R1 produce ocho subunidades diferentes. Por el contrario, se han clonado 4 genes de la subunidad NR2 (NR2A, NR2B, NR2C, y NR2D), algunas de las cuales muestran corte y empalme alternativo (Hollmann M y Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). Estas múltiples subunidades forman canales de iones heteroméñcos controlados por el glutamato. Aunque sigue sin conocerse la estequiometría específica del receptor natural, ambas subunidades NR1 y NR2 son necesarias para la expresión de complejos receptor-canal funcionalmente activos en sistemas de expresión mamíferos. La activación del receptor NMDA requiere la unión tanto de glutamato como de glicina (Johnson JW y Ascher P, 1987, Nature 325:529). Interesantemente, los sitios de unión de estos agonistas simultáneos se encuentran en subunidades diferentes, tal como se determina mediante los estudios de mutagénesis dirigida al sitio (Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H y Kuhse J, 1997, Neuron 18:493). En las subunidades NR2A y NR2B se forma un bolsillo de unión para el glutamato mediante interacciones entre el extremo N del receptor y los bucles extracelulares. Experimentos análogos han colocado el sitio de unión a la glicina en una región homologa de la subunidad NR1 (Kuryatov A, Laube B, Betz H y Kuhse J, 1994, Neuron 12:1291). Dependiendo de la composición real de la subunidad, el glutamato y la glicina activan el receptor NMDA con valores de CE50 en el intervalo de alto nanomolar a bajo micromolar. Además, el poro del receptor NMDA es impermeable al magnesio. En condiciones de reposo normales, el magnesio extracelular se puede unir a un sitio interno del poro y producir un bloqueo del canal debido al magnesio. Este bloqueo debido al magnesio transmite al canal una fuerte dependencia del voltaje, que permite que el receptor NMDA actúe como detector de coincidencia que necesita la unión de glutamato, glicina, y la a parición de una despolañzación postsináptica antes de la corriente conductora. Es de particular interés el hallazgo de que los fármacos psicomiméticos MK-801, PCP, y ketamina actúan como bloqueantes de canales abiertos del canal del receptor NMDA mediante su unión a un sitio que se superpone con el sitio de unión al magnesio. Es evidente que la rica diversidad de las subunidades del receptor NMDA y los sitios reguladores proporciona un surtido complejo de receptores heterodiméricos fisiológica y farmacológicamente diferentes que convierten al receptor NMDA en una diana ideal para el diseño de compuestos terapéuticos novedosos.

El receptor NMDA tiene un papel fundamental en varios fenómenos neurofisiológicos incluyendo, pero sin limitación a la plasticidad sinóptica, cognición, atención y memoria (Bliss T y Collingridge W, 1993, Nature 361:31; Morris RGM et al., 1986, Nature 319:774). Los fármacos psicomiméticos constituyen una amplia clase de fármacos que incluyen estimulantes psicomotores (cocaína, anfetaminas), alucinógenos (LSD), y antagonistas del receptor NMDA (PCP, ketamina). De estos, solamente los antagonistas del receptor NMDA parecen desencadenar una inducción sólida de los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Los estudios controlados de la psicosis inducida por ketamina en sujetos humanos, así como las observaciones de síntomas en pacientes con abuso de PCP como droga, han producido una lista convincente de similitudes entre la psicosis inducida por antagonistas del receptor NMDA y la esquizofrenia (Jentsch JD y Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201). Los antagonistas del receptor NMDA imitan convincentemente los síntomas de la esquizofrenia en la medida que es difícil diferenciar entre ambas en escenarios clínicos. Además, los antagonistas del receptor NMDA pueden agravar los síntomas en pacientes esquizofrénicos, y desencadenar la reaparición de síntomas en pacientes estables. Finalmente, el hallazgo de que agonistas simultáneos del receptor NMDA tales como glicina, D-cicloseñna, y D-señna producen beneficios en pacientes esquizofrénicos implican la hipofunción del receptor NMDA en este trastorno, e indican que un aumento en la activación del receptor NMDA puede proporcionar un beneficio terapéutico (Leiderman E et al., 1996, Biol. Psychiatry 39:213, Javitt DC et al., 1994, Am. J. Psychiatry 151:1234, Heresco-Levy U, 2000, Int. J.

Neuropsychopharmacol. 3:243, Tsai G et al., 1998, Biol. Psychiatry 44:1081). Un importante número de estudios con modelos animales respaldan la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia. Una generación reciente de ratones mutantes que expresan solamente un 5 % de los niveles normales de la subunidad NR1 del NMDA ha demostrado que esta disminución en los receptores NMDA funcionales induce un estado muy similar al observado en otros modelos animales de la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999, Cell 98:427). Además de la esquizofrenia, la disfunción de las rutas glutamatérgicas se ha vinculado a numerosas patologías del sistema nervioso central (SNC) humano, incluyendo pero sin limitarse a déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar.

La función del receptor NMDA se puede modular alterando la disponibilidad del agonista simultáneo glicina. Este enfoque tiene la ventaja fundamental de mantener la activación de receptor NMDA dependiente de la actividad ya que un aumento en la concentración sinóptica de glicina no produce la activación de los receptores NMDA en ausencia de glutamato. Puesto que los niveles sinópticos de glutamato se mantienen rigurosamente mediante mecanismos de transporte de alta afinidad, un aumento en la activación del sitio de la glicina solo potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas. Los ensayos clínicos en los que se administraron dosis elevadas de glicina como auxiliar del tratamiento neuroléptico convencional mostró una mejora en los síntomas de pacientes con esquizofrenia (Javitt et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2001) 4: 385-391). Una forma de amentar los niveles sinópticos de la glicina sin administrar glicina exógena es inhibir su eliminación de la sinapsis. La evidencia de que este enfoque sería útil para tratar la esquizofrenia procede de un estudio doblemente enmascarado controlado por placebo en el que se administró sarcosina a pacientes que padecían esquizofrenia, pero que eran poco sensibles a fármacos antipsicóticos. Se observó un efecto beneficioso sobre los síntomas positivos, negativos y cognitivos, lo que indica que la inhibición de la recaptación de glicina es un enfoque razonable para el tratamiento de la esquizofrenia.

Se han identificado dos transportadores específicos de glicina, GlyT 1 y GlyT2,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (la), fórmula (Ib) o fórmula (Id):

O

R3

R3

en laque es un cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con R^, R^o R^°; en la que R^ es un heterociclo saturado, que está sin sustituir o sustituido con R^, R^ o R^; R^ se seleccionada entre el grupo que consiste en:

(1) fenilo, que está sustituido con R^, R^ y R^,

(2) heterociclo, que está sustituido con R^, R^ y R^,

(3) alquilo C1-8, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi, -NR^°R^, fenilo o heterociclo, en donde el fenilo o el heterociclo están sustituidos con R^, R^ y Fr°,

15 (4) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituiro sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR^°R^, y

(5) -alquil Ci-6-(c¡cloalquilo C3-6), que está sin sustituiro sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR^°R^;

R^, R^ y R^ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

20 (1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo -C1-6, que está sin sustituir o sustituido con:

(a) 1-6 halógenos,

(b) fenilo,

(c) cicloalquilo C3-6, o

(d) -NR^R",

(4) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos,

(5) hidroxi,

(6) -SCF3,

(7) -SCHF2,

(8) -SCH3,

(9) -CO2RS,

(10) -CN,

(11) -S02R^,

(12) -SOz-NR^R",

(13) -NR^°R^,

(14) -CONR^R" y

(15) -NO2;

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo, -NR^°R", o un heterociclo, que está sustituido con R , R^ y R^,

(2) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR'°R'\

(3) -alquil Ci-6-(cicloalquilo C3-6), que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR^°R",

(4) -NR^R", y

(5) heterociclo, que está sustituido con R^, R^ y R^;

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno, y

(2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno o hidroxilo;

R^ es -(CF¡2)n-R en la que n es independientemente 0-6, y R^ se selecciona entre grupo que consiste en:

(1) alquilo C1-6 o alquenilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxilo o -NR'°R^,

(2) fenilo sustituido con R^, R^ y R^,

(3) heterociclo sustituido con R^, R^ y R^,

(4) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-6, 1-6 halógenos, hidroxi o - NR'°R^,

(5) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 halógenos, hidroxi o - NR'°R'\

(6) -CO2RS,

en la que R9 se selecciona independientemente entre:

(a) hidrógeno,

(b) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con 1-6 flúor,

(c) bencilo, y

(d) fenilo,

(7) -NR^°R",

en la que R^° y R^ se seleccionan independientemente entre:

(a) hidrógeno,

(b) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, 1-6 flúor o -NR^R^, en la que R^ y R^ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -alquilo C1-6,

(c) -cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, 1-6 flúor o -NR^R^,

(d) bencilo,

(e) fenilo, y

(8) -CONR^R";

A se selecciona del grupo que consiste en:

(2) -NR -;

B es CFI o N y R^, R^ y R^ se seleccionan entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo y CF3; m es cero o uno, en donde, cuando m es cero, R^ está unido directamente al carbonilo y con la condición de que cuando R^ es metilo, R^ no es

metilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que es hidrógeno.

3. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que es un heteroclclo ¡nsaturado opcionalmente sustituido con un halógeno o un grupo alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

4. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) de la reivindicación 1 o de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 de fórmula (le):

en la que R^°, n, B y R^, R^ y R^° son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 3, y R^ es un heterociclo ¡nsaturado opcionalmente sustituido con un halógeno o un grupo alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el heterociclo insaturado R^ es triazolilo, pirazolilo e imidazolilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (Id) de la reivindicación 1 o de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 de la fórmula (If):

en la que n, B, R^ y R^, R^ y R^ son como se han definido de acuerdo con la reivindicación 3 y R^ es un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo ciclopropilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^ es propilo o ciclopropilmetilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R^, R^ y R^ se seleccionan entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo y CF3.

9. Un compuesto de las fórmulas (la), (Ib), (Id), (le) o (If) o una sal, un enantiómero o un diastereómero del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en medicina.

10. El uso de un compuesto de las fórmulas (la), (Ib), (Id), (le) o (If) o una sal, un enantiómero o un diastereómero del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia en seres humanos y animales.

11. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de las fórmulas (la), (Ib), (Id), (le) o (If) o una sal, un enantlómero o un dlastereómero del mismo de farmacéuticamente aceptables acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una combinación de un compuesto de las fórmulas (la), (Ib), (Id), (le) o (If) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal, un enantlómero o un diastereómero del mismo farmacéuticamente aceptables y uno o más principios activos adicionales.

10 13. Un compuesto de las fórmulas (la), (Ib), (Id), (le) o (If) para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el

uso es el tratamiento de la esquizofrenia.