Ácidos 2-aril-propiónicos y derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Compuestos de fórmula (I),**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde

R1 se selecciona de

- H y CH3;

R2 se selecciona de

- H y alquilo lineal C1-C4;

X es OH o un residuo de fórmula NHR3

en donde R3

se selecciona de

- H, OH, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxi C1-C5;

- alquilo lineal o ramificado C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, fenilalquilo C1-C6, sustituido con un grupo carboxi (COOH);

- un residuo de fórmula SO2R4 en donde R4 es alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3;

Y es un heteroátomo seleccionado entre:

- S, O y N; Z es un resto seleccionado entre

- halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, carboxilo, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoilo, alcanosulfonato C1- C8 lineal o ramificado, alcanosulfonamidas C1-C8 lineal o ramificada, alquil C1-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado.

Siempre que dichos compuestos no sean:

ácido (2R)-2-{4-[(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico;

ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico;

ácido (2R)-2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico;

ácido (2R)-2-{4-[(4-trifluorometil-1,3-oxazol-2-il)amino]fenil}propanoico;

ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-1,3-oxazol-2-il)amino]fenil}propanoico;

(2R)-2-(4-[(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanamida.

Ácidos 2-aril-propiónicos y derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a ácidos (R,S) 2-aril-propiónicos y derivados, su enantiómero individual (S) y a composiciones farmacéuticas que los contienen, que se usan en la prevención y tratamiento del daño tisú lar debido al reclutamiento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleados (leucocitos PMN) en los lugares de una inflamación.

Estado de la técnica

Células específicas de la sangre (macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleados) responden a un estímulo químico mediante la migración a lo largo del gradiente de concentración del agente estimulante, a través de un proceso llamado quimiotaxis. Las quimiocinas constituyen una gran familia de citocinas quimiotácticas que ejercen su acción a través de una interacción con los receptores pertenecientes a la familia 7TM-GPCRs. El sistema de quimiocinas es crucial para la regulación y el control del movimiento de leucocitos homeostáticos basal e inflamatorio. Las consecuencias funcionales de la activación del receptor de quimiocinas incluyen la locomoción de leucocitos, la desgranulación, la transcripción de genes, y los efectos mitogénicos y apoptóticos.

Otros factores quimiotácticos que no pertenecen a la familia de GPCRs son conocidos, incluyendo los productos de degradación del complemento C5a, algunos péptidos N-formilo generados a partir de la lisis de la superficie bacteriana, o péptidos de origen sintético, tales como formil-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLP) y principalmente una variedad de citoquinas, incluyendo la interleucina-8 (CXCL8).

CXCL8 (interleucina-8) es un factor quimiotáctico endógeno producido por la mayoría de las células nucleadas, tales como fibroblastos, macrófagos, células endoteliales y epiteliales. Perteneciente a la familia de este factor quimiotáctico es una serie de quimiocinas similares a CXCL8 como [GRO, a,(3,y y NAP-2], que se unen a los receptores de CXCL8 CXCR1 y CXCR2 (Chang et al, J. Immunol., 148, 451, 1992). Los neutrófilos son la primera línea de defensa contra la infección bacteriana, debido a la capacidad de estas células a migrar desde la sangre periférica a través de las uniones endoteliales y las matrices de tejido hacia los sitios de acción (es decir, a lo largo de gradientes de concentración del factor quimiotáctico) donde actúan atacando a los microorganismos, eliminando a las células dañadas y reparando los tejidos (M.A. Goucerot-Podicalo et al., Pathol. Biol (París), 44, 36,1996).

En algunas condiciones patológicas, marcadas por el reclutamiento exacerbado de neutrófilos, un daño más grave en el tejido en este sitio está asociado con la infiltración de neutrófilos. El papel de la activación neutrófila en la determinación de los daños asociados con la reperfusión post-isquemia e hiperoxia pulmonar ha sido ampliamente demostrado. Los modelos experimentales [N. Sekido et al., Nature, 365, 654, 1993 y T. Matsumoto et al, Lab. Investig., 77, 119, 1997] y los estudios clínicos (A Mazzone et al., Recent Prog Med., 85, 397, 1994; G. Receipts et al., Atheroscl., 91, 1, 1991) han demostrado la correlación directa entre el daño celular y el grado de infiltración de leucocitos PMN, CXCL8 siendo el activador más específico y poderoso de los mismos.

La función específica de CXCL8 como causa de los daños después de la reperfusión post isquemia en pacientes afectados por infarto agudo de miocardio ha sido demostrada (Y. Abe et al., Br. Hart. J., 7, 132, 1993). Estudios experimentales han demostrado reclutamiento y afluencia en el cerebro lesionado de leucocitos vasculares, principalmente PMNs, a principios del período post-isquemia y, más tarde, monocitos/macrófagos, expresión de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y moléculas de adhesión (U. Dirnagl et al., Trends Neurosci., 22, 391, 1999). Los PMNs activados contribuyen a la lesión cerebral, causando la oclusión microvascular y la producción de mediadores tóxicos, como citocinas, oxígeno reactivo y metabolitos de nitrógeno y mediadores lipidíeos (V. Witko- Sarsat et al., Lab. Invest., 8, 617, 2). El papel de la infiltración de PMN en el desarrollo del daño inducido por isquemia y las estrategias para reducir la acumulación de PMN se han estudiado en modelos animales de isquemia cerebral transitoria (N. Jiang et al., Brain Res., 788, 25, 1998). Se ha planteado la hipótesis de que las quimiocinas CXC quimioatractivas de PMN, incluyendo CXCL8, están implicadas en la acumulación y activación cerebral postisquémica de leucocitos (R.M. Ransohoff et al., Trends Neurosci., 21, 154, 1998). De hecho, aumentos sistémicos de CXCL8 han sido reportados en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico y un aumento transitorio análogo de CINC, una quimiocina de neutrófilo de la rata tipo CXCL8 relacionada con CXCL8 en seres humanos, se observó en las áreas cerebrales isquémicas (Y. Yamasaki et al., Stroke, 16, 318, 1995). Varios estudios de neuroprotección utilizando el enfoque de anticuerpos anti-CXCL8, han tenido éxito en el conejo y la rata, lo que confirma el potencial de la terapia de focalización de CXCL8 en la isquemia cerebral (T. Matsumoto et al., Lab. Invest., 77, 119, 1997, Y. Yamasaki et al., Brain Res., 759, 13, 1997, S. Yamagami et al., J. Leukoc. Biol., 65, 744, 1999).

La focalización en quimiocinas y/o sus receptores es un enfoque prometedor también en el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos como la artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple y rechazo de trasplantes. Una compleja red de moléculas de adhesión y quimiocinas coordinan la migración celular,

trabajando en concierto para inducir una respuesta inflamatoria y varios estudios han explorado el papel de los receptores de qulmloclnas en la patogénesis de enfermedades crónicas (J.J. Haringman et al., Ann. Rheum. Dis., 63, 1186, 24).

La participación de diferentes qulmlocinas también se ha reportado en la patogénesis de varias dermatosis como el penfigoide hulloso (BP), una enfermedad subepidérmica de ampollas asociada con la producción de autoanticuerpos al autoantígeno 18 KD BP hemidesmosomal (BP 18). Entre ellas CXCL8 ha sido implicada en el proceso inflamatorio de ambos BP humano y BP murino experimental. Se detectaron altos niveles de CXCL8 en las lesiones de la piel o los sueros de los pacientes de BP y, en un modelo experimental de ratón de BP, las inyecciones de CXCL8 facilitaron la formación de ampollas en ratones deficientes en mastocitos o C5 que de otra manera son resistentes a la inducción de ampollas (Z. Liu et al., J. Clin. Invest., 95, 1539, 1995). Además se demostró que los anticuerpos para BP 18 median una liberación dependiente del tiempo y de la dosis de CXCL8 a partir de queratinocitos epidérmicos normales cultivados (E. Schmidt et al., J. Invest. Dermatol. 115, 842, 2).

Como se ha informado anteriormente, la actividad biológica de CXCL8 está mediada por la interacción de CXCL8 con los receptores de membrana CXCR1 y CXCR2 que pertenecen a la familia de siete receptores transmembrana y se expresan en la superficie de los neutrófilos humanos y de varios tipos de células T (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). Aunque se sabe que la activación de CXCR1 juega un papel crucial en la quimiotaxis mediada por CXCL8, se ha supuesto recientemente que también la activación de CXCR2 podría desempeñar un papel fisiopatológico en las enfermedades inflamatorias crónicas. AR es un trastorno inflamatorio sistémico crónico que ataca principalmente las articulaciones causando una sinovitis proliferativa que a menudo progresa a la destrucción del cartílago articular y anquilosis de las articulaciones. Las células T activadas, monocitos/macrófagos y neutrófilos (PMN) son los tipos de células predominantes implicadas en la inflamación sinovial. Extravasación de leucocitos a través de la barrera endotelial en el líquido sinovial y tejido sinovial se considera un evento crucial en la patogénesis de la AR (Z. Szekanecz et al., J. Invest. Med., 44, 124, 1996). El aumento de tráfico de células es causada por un aumento de la expresión de mediadores pro inflamatorios (citocinas y quimiocinas) y de moléculas de adhesión (Z. Szekanecz et al, Sem. Immunol., 15, 15, 23). En particular, varias citocinas quimiotácticas han sido implicadas directamente en el reclutamiento y la activación de los PMNs y células mononucleares durante el desarrollo de la AR. El papel patógeno específico de CXCL8, CXCL5, CXCL1 y CXCL6 en la sinovitis de AR se ha demostrado claramente y está claramente asociado a la función específica de las quimiocinas CXC en el reclutamiento de neutrófilos y también en la... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I),

x

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde

Ri se selecciona de

- H y CH3;

R2 se selecciona de

- H y alquilo lineal C1-C4;

X es OH o un residuo de fórmula NHR3 en donde

R3 se selecciona de

- H, OH, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxi C1-C5;

- alquilo lineal o ramificado Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, fenilalquilo Ci-Ce, sustituido con un grupo carboxi (COOH);

- un residuo de fórmula SO2R4 en donde R4 es alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3;

Y es un heteroátomo seleccionado entre:

-S, OyN;

Z es un resto seleccionado entre

- halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, carboxilo, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoilo, alcanosulfonato C1- C8 lineal o ramificado, alcanosulfonamidas CrC8 lineal o ramificada, alquil CrC8 sulfonilmetilo lineal o ramificado.

Siempre que dichos compuestos no sean:

ácido (2R)-2-{4-[(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido (2R)-2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido (2R)-2-{4-[(4-trifluorometil-1,3-oxazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-1,3-oxazol-2-il)amino]fenil}propanoico; (2R)-2-(4-[(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanamida

2. Compuestos de la fórmula (I), según la reivindicación 1 R1 se selecciona de

- H y CH3;

R2 se selecciona de

- H y alquilo C1-C4 lineal;

X es OH o un residuo de fórmula NHR3 en donde

R3 se selecciona de

- H, OH, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenllo C2-C5, alcoxiC-i-Cs;

- alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, fenllalqullo Ci-C6, sustituido con un grupo carboxl (COOH);

- un residuo de fórmula SO2R4 en donde R4 es alquilo C1-C2, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3;

Y es un heteroátomo seleccionado entre

- S, O y N

Z es un resto seleccionado entre:

- halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenllo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, carboxllo, aclloxl C1-C4, fenoxl, daño, nitro, amlno, acllamlno C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoilo, alcanosulfonato C1- Cs lineal o ramificado, alcanosulfonamldas C-i-Cs lineal o ramificada, alquilo Ci-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

en donde el átomo de carbono unido al anillo de fenllo de fórmula I está en la configuración S.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde el átomo de carbono unido al anillo de fenilo de fórmula I está en configuración RS.

4. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es CH3;

R2 se selecciona de

- H y CH3;

X es OH;

Y se selecciona de

- S y O

Z se selecciona de

-halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, haloalquilo C1-C3, benzoilo, alcanosulfonato C-i-Cs lineal o ramificado, alcanosulfonamidas C-i-Cs lineal o ramificada.

5. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado de: ácido 2-metil-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino fenil)propanoico; ácido (2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico;

sal sódica del ácido (2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico; ácido (2S)-2-{4-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido (2S)-2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido 2-(4-{metil[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico; ácido (2S)-2-(4-{metil[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico;

(2S)-N-hidroxi-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

(2S)-N-(metilsulfon¡l)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-t¡azol-2-il]aminofenil)propanam¡da;

(2S)-N-hidroxi-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

(2S)-N-[(trifluorometil)sulfon¡l]-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]am¡no}fen¡l)propanam¡da;

(2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil propanamida;

(2S)-2-(4-{met¡l[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanam¡da;

(2S)-2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-¡l)amino]fenil}propanamida;

ácido (2R)-2-[(2S)-2-(4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoil]amino}propanoico;

ácido (2S)-3-metil-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]aminofenilpropanoil]amino} butanoico;

ácido (2S)-2-(4-{metil[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanoico;

(2S)-N-(metilsulfonil)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

(2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

(2S)-2-(4-{metil-[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

ácido (2S)-2-{[(2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanoil]amino}propanoico;

(2S)-N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida.

6. Un compuesto según las reivindicaciones 1,2 o 5, que es el ácido (2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2- il]amino}fenil)propanoico.

7. Compuestos de fórmula (I),

en donde

Ri se selecciona de

- H y CH3;

R2 se selecciona de

- H y alquilo lineal Ci-C4;

X es OH o un residuo de fórmula NHR3 en donde

R3 se selecciona de

- H, OH, alquilo C-i-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxiCi-C5;

- alquilo lineal o ramificado Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, fenilalquilo Ci-C6, sustituido con un grupo carboxi (COOH);

- un residuo de fórmula S2R4 en donde R4 es alquilo Ci-C2, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo CrC3;

R2

(I)

Y es un heteroátomo seleccionado entre

- S, O y N

Z es un resto seleccionado entre

- halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4, alquinllo C2-C4, alcoxl Ci-C4, hidroxl, carboxllo, aclloxi Ci-C4, fenoxl, ciano, nitro, amino, acilamino Ci-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, benzoilo, alcanosulfonato C1- C8 lineal o ramificado, alcanosulfonamidas C-i-C8 lineal o ramificada, alquil Ci-C8 sulfonilmetilo lineal o ramificado;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

para uso como medicamentos.

8. Compuestos según la reivindicación 7, seleccionados entre: ácido 2-[4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)aminofenil]propiónico; ácido 2-metil-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]aminofenil)propanoico; ácido (2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico; sal sódica del ácido (2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico; ácido 2-{4-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido (2S)-2-{4-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido 2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil} propanoico; ácido (2S)-2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanoico; ácido 2-(4-{metil[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico; ácido (2S)-2-(4-{metil[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoico; (2S)-N-hidroxi-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida; (2S)-N-hidroxi-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanamida; (2S)-N-(metilsulfonil)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]aminofenil)propanamida; (2S)-N-[(trifluorometil)sulfonil]-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanamida; (2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil propanamida; (2S)-2-(4-{metil[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanamida; (2S)-2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)amino]fenil}propanamida;

ácido (2R)-2-[(2S)-2-(4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]amino}fenil)propanoil]amino}propanoico;

ácido (2S)-3-metil-2-{[(2S)-2-(4-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]aminofenil)propanoil]amino}butanoico;

ácido 2-{4-[(4-trifluorometil)-oxazol-2-il]amino}fenil)propiónico;

ácido (2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanoico;

ácido (2S)-2-(4-{metil[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanoico;

(2S)-N-(metilsulfonil)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

(2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

(2S)-2-(4-{metil-[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

ácido (2S)-2-([(2S)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanoil]amino}propanoico; (2S)-N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]-2-(4-{[4-(trifluorometil)-1,3-oxazol-2-il]amino}fenil)propanamida;

para uso como medicamentos.

9. Compuestos según las reivindicaciones 7 o 8 para uso en el tratamiento de la isquemia cerebral transitoria, los daños causados por isquemia y reperfusión, el pénfigo ampolloso, la artritis reumatoide, fibrosis idiopática y glomerulonefritis.

1. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 7 o 8 en mezcla con

un vehículo adecuado para la misma.

11. Proceso para la preparación de compuestos de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la etapa de: transformación de (R,S) o (S) 2[4-(carbamotlollamino)fen¡l]propanoato de metilo o (R,S) o (S) 2[4- (carbamoilamino)fenil]propanoato de metilo en los derivados de 4-heterociclo relacionados;

posterior hidrólisis a los ácidos carboxillcos de fórmula (I) en donde X es OH,

reacción con aminas o sulfonamidas para dar compuestos de fórmula (I) en donde X es NHR3 donde R3 es como se define en la reivindicación 1.