Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo.

Una composición farmacéutica o cosmética que comprende:

a. una concentración terapéuticamente efectiva o beneficiosa de ácido azelaico;

b. un estabilizador seleccionado del grupo consistente de al menos un agente con actividad de superficie; al menos un agente polimérico; y mezclas de los mismos; y

caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un solvente orgánico que comprende triglicérido cáprico/caprílico y comprende adicionalmente al menos un vehículo polar, seleccionado del grupo consistente de dimetil isosorbide, glicerol, propilen glicol, hexilen glicol, terpeno-ol, alcohol oleílico, ácido láctico y ácido glicólico;

en donde el agente polimérico es aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5% en peso y es seleccionado del grupo consistente de un agente bioadhesivo, un agente gelificante, un agente formador de película y un agente de cambio de fase; en donde el ácido azelaico, el estabilizante y el solvente son seleccionados para proveer una composición que es sustancialmente resistente al envejecimiento y a la separación de fases o puede estabilizar sustancialmente otros ingredientes activos; y

en donde si la composición está contenida en un recipiente presurizado y comprende adicionalmente un propelente de gas de hidrocarburo licuado a una concentración de aproximadamente 3% hasta aproximadamente 25% en peso de la composición total es sustancialmente fluida y provee una espuma por liberación.

Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo Antecedentes de la invención

Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas y cosméticas espumables.

La administración tópica externa es una ruta importante para la administración de fármacos en el tratamiento de enfermedades. Muchos grupos de fármacos, incluyendo, por ejemplo, medicaciones antibióticas, antifúngicas, antiinflamatorias, anestésicas, analgésicas, antialérgicas, corticosteroides, retinoides y antiproliferativas son administradas preferiblemente en medios hidrófobos, a saber ungüentos. Sin embargo, los ungüentos frecuentemente forman una barrera impermeable, de tal manera que los productos metabólicos y las excreciones de las heridas a las cuales son aplicados no son fácilmente removidos o drenados. Adicionalmente, es difícil para el fármaco activo disuelto en el vehículo pasar a través de la capa barrera de petrolato blanco en el tejido herido, de tal manera que la eficacia del fármaco se reduce. Además, los ungüentos y cremas frecuentemente no crean un ambiente para promover la respiración del tejido herido y no son favorables para la respiración normal de la piel. Una desventaja adicional de los productos basados en gel de petróleo se relaciona con la sensación grasosa remanente después de su aplicación tópica sobre la piel, membranas mucosas y heridas.

Las espumas son consideradas un vehículo más conveniente para administración tópica de agentes activos. Hay varios tipos de espumas tópicas, incluyendo espumas acuosas, tales como las espumas de afeitar comúnmente disponibles; espumas hidroalcohólicas, espumas basadas en emulsiones, que comprenden componentes oleosos y acuosos, y espumas oleaginosas, las cuales consisten de un alto contenido de aceite. En terapia para la piel, las espumas que contienen aceite son preferidas, puesto que el aceite contribuye a la protección y humectación de la piel, lo cual mejora el efecto terapéutico de la formulación.

Los ácidos dicarboxílicos son conocidos por poseer propiedades terapéuticas. Los ácidos dicarboxílicos, y sus derivados mercapto, éster y sal han sido utilizados en el tratamiento de una variedad de trastornos y/o condiciones de la piel.

El ácido azelaico (AZA) es una molécula de cadena recta de nueve carbonos de origen natural con dos grupos carboxilo terminales. El AZA es un agente antiqueratinizante, que despliega efectos antiproliferativos sobre los queratinocitos y modula las fases temprana y terminal de la diferenciación epidérmica. El AZA es un inhibidor competitivo de la reducción de testosterona a dihidrotestosterona, y como tal se supone que reduce la producción de sebo en las glándulas sebáceas. Adicionalmente, investigaciones recientes han demostrado que al AZA y el ácido sebácico también tienen propiedades antibacterianas y antifúngicas. Los estudios de la relación estructura-actividad han revelado que estos efectos son retenidos cuando el ácido dicarboxílico tiene un esqueleto de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 carbonos.

Los ásteres de ácido dicarboxílico son conocidos por contribuir a la penetración en la piel de un agente activo. Los efectos de potenciamiento sobre la penetración de la piel del nicotinato de metilo han sido observados con adipato de dibutilo y adipato de dioctilo. El sebacato de diisopropilo también potencia de manera marcada la penetración en la piel de la eritromicina. Las propiedades de potenciamiento de penetración en la piel de mono o diésteres de ácidos dicarboxílicos, incluyendo adipato de dibutilo, sebacato de dietilo, dimerato de diisopropilo, adipato de diisopropilo, sebacato de diisopropilo y succinato de dioctilo han sido reconocidas.

Sigue existiendo una necesidad no satisfecha por formulaciones en espumas mejoradas, fáciles de usar estables con contenido de aceite, que contengan aceites, las cuales efectivamente suministren y/o depositen diversos agentes beneficiosos en y sobre la piel y/o otros sitios objetivo y que sean relativamente no irritantes y así adecuados para uso por personas que tengan piel y ojos sensibles.

Resumen

La presente invención se relaciona con composiciones acuosas y no acuosas estables que comprenden ácido azelaico.

Se provee una composición farmacéutica o cosmética como se define en la reivindicación 1. También se provee una composición espumable como se describió más arriba en donde la composición está contenida en un contenedor presurizado y comprende adicionalmente un propelente gaseoso de hidrocarburo licuado a una concentración de aproximadamente 3% hasta aproximadamente 25% en peso de la composición total, es sustancialmente fluido y provee una espuma por liberación y en donde el ácido azelaico, el estabilizador y el solvente son seleccionados para generar una espuma rompible de calidad buena a excelente.

Las composiciones descritas más arriba pueden estar en un estado no espumoso.

También se provee el uso de las composiciones en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos dermatológicos.

Descripción detallada

De acuerdo con una o más realizaciones de la presente invención, la composición incluye:

a. un agente beneficioso que es ácido azelaico;

b. un agente con actividad de superficie;

c. aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5% en peso de al menos un agente polimérico seleccionado del grupo consistente de un agente bioadhesivo, un agente gelificante, un agente formadorde película y un agente de cambio de fase;

y

d. agua.

La presente invención se relaciona adicionalmente con una composición espumable que incluye:

a. un agente beneficioso que es ácido azelaico;

b. un agente con actividad de superficie;

c. aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5% en peso de al menos un agente polimérico seleccionado del grupo consistente de un agente bioadhesivo, un agente gelificante, un agente formador de película y un agente de cambio de fase;

d. agua; y

e. un propelente gaseoso de hidrocarburo licuado a una concentración de aproximadamente 3% hasta aproximadamente 25% en peso de la composición total.

En una o más realizaciones se provee una composición espumable que produce una espuma por liberación y en donde el ácido azelaico, el estabilizador y el solvente son seleccionados para generar una espuma rompible de calidad buena a excelente.

En una o más realizaciones se provee una composición en donde el ácido azelaico, el estabilizador y el solvente son seleccionados para generar una emulsión que es sustancialmente resistente a la reversión de fase.

En una o más realizaciones se provee una composición en donde el ácido azelaico, el estabilizador y el solvente son seleccionados para generar una fase simple.

En una o más realizaciones se provee una composición en donde el ácido azelaico, el estabilizador y el solvente son seleccionados para generar una suspensión sustancialmente uniforme de cristales de un agente beneficioso.

En una o más realizaciones se provee una composición, en donde la espuma rompible comprende micro o nanopartículas, cristales o cuerpos.

En una o más realizaciones se provee una composición, la cual es sustancialmente resistente a uno o más ciclos de congelación-descongelación (FTC).

En una o más realizaciones se provee una composición en donde el agente con actividad de superficie es un sólido, un líquido o una mezcla de los mismos.

En una o más realizaciones se provee una composición en donde el agente con actividad de superficie es seleccionado del grupo consistente de polisorbato, polioxietilen (20 = sorbitano monoestearato, polioxietilen (20) sorbitano monooleato, un ésterde polioxietileno de un ácido graso, Myrj 45, Myrj 49, Myrj 52 y Myrj 59; un polioxietilen alquil éter, polioxietilen cetil éter, polioxietilen palmitil éter, polietilen óxido hexadecil éter, polietilen glicol cetil éter, brij 38, brij 52, brij 56yd brij W1, un éster de sacarosa, un éster parcial de sorbitol, monolaurato de sorbitano, un monoglicérido, un diglicérido, isoceteth-20, steareth 2, monoestearato de glicerilo/PEG 100 estearato, estearato de glicerilo, steareth-21, PEG 40 estearato, polisorbato

60, polisorbato 80, estearato de sorbitano, laureth 4, monooleato de sorbitano, ceteareth 20, steareth 20, ceteth 20, macrogol cetoestearil éter, ceteth 2, PEG-30 dipolihidroxiestearato, diestearato de sacarosa, polioxietilen (100) estearato, PEG 100 estearato, cetomacrogol éter, cetearil glucósido, steareth-2, polisorbato 20; Montanov 68 (alcohol cetearílico (y) cetearil glucósido), Simusol 165 (estearato de glicerilo y PEG-100 estearato),... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica o cosmética que comprende:

a. una concentración terapéuticamente efectiva o beneficiosa de ácido azelaico;

b. un estabilizador seleccionado del grupo consistente de al menos un agente con actividad de superficie; al menos un agente polimérico; y mezclas de los mismos; y

caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un solvente orgánico que comprende triglicérido cáprico/caprílico y comprende adicionalmente al menos un vehículo polar, seleccionado del grupo consistente de dimetil isosorbide, glicerol, propilen glicol, hexilen glicol, terpeno-ol, alcohol oleílico, ácido láctico y ácido glicólico;

en donde el agente polimérico es aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5% en peso y es seleccionado del grupo consistente de un agente bioadhesivo, un agente gelificante, un agente formador de película y un agente de cambio de fase;

en donde el ácido azelaico, el estabilizante y el solvente son seleccionados para proveer una composición que es sustancialmente resistente al envejecimiento y a la separación de fases o puede estabilizar sustancialmente otros ingredientes activos; y

en donde si la composición está contenida en un recipiente presurizado y comprende adicionalmente un propelente de gas de hidrocarburo licuado a una concentración de aproximadamente 3% hasta aproximadamente 25% en peso de la composición total es sustancialmente fluida y provee una espuma por liberación.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición está contenida en un contenedor presurizado y comprende adicionalmente un propelente de gas de hidrocarburo licuado a una concentración de aproximadamente 3% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, es sustancialmente fluida y provee una espuma por liberación y en donde el ácido azelaico, el estabilizador y el solvente son seleccionados para generar una espuma rompible de buena a excelente calidad.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente con actividad de superficie es seleccionado del grupo consistente de polisorbato, polioxietilen (20) sorbitano monoestearato, polioxietilen (20) sorbitano monooleato, un éster de polioxietilen ácido graso, Myrj 45, Myrj 49, Myrj 52, PEG-100 estearato, un polioxietilen alquil éter, polioxietilen cetil éter, brij 38, PEG-2 cetil éter, brij 56, brij W1, un éster de sacarosa, un éster parcial de sorbitol, sorbitano monolaurato, a monoglicérido, a diglicérido, isoceteth-20, steareth 2, gliceril monoestearato, steareth-21, PEG 40 estearato, sorbitano estearato, laureth 4, sorbitano monooleato, ceteareth 20, steareth 20, ceteth 20, macrogol cetostearil éter, ceteth 2, PEG-30 dipolihidroxiestearato, sacarosa diestearato, cetomacrogol éter, cetearil glucósido, polisorbato 20, metil glucosa sesquiestearato, PEG 30 dipolihidroxiestearato, ésteres de sacarosa de ácido esteárico, y mezclas de los mismos.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente con actividad de superficie es seleccionado del grupo consistente de un éster de sorbitano no etoxilado, un éster de ácidos grasos de glicerol, un éster de sacarosa, un poliglicósido alquilo o es seleccionado del grupo consistente de monopalmitato de sorbitano, monoesterato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, monoestearato de glicerol monooleato de glicerol, estearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, laurato de sacarosa y dilauril diglucósido.

5. La composición de la reivindicación 1 en donde el agente polimérico es seleccionado del grupo consistente de carbopol 934, pemulen TR2, goma de xantano, carboxi metil celulosa, goma de algarrobo, alginato de sodio, caseinato de sodio, albúmina de huevo, gelatina agar, goma de carragenina, alginato de sodio, goma xantano, extracto de semilla de membrillo, goma de tragacanto, goma guar, guar catiónico, hidroxipropil goma guar, almidón, un polímero que porta amina, quitosano, ácido algínico, ácido hialurónico, un almidón químicamente modificado, un polímero de carboxivinilo, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, un polímero de ácido poliacrílico, un polímero de ácido polimetacrílico, acetato de polivinilo, un polímero de cloruro de polivinilo, un polímero de cloruro de polivinilideno, metilcelulosa, hidroxi propilcelulosa, hidroxi propilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, hidroxietilcarboximetilcelulosa, carboximetil celulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, un octenil succinato de almidón de aluminio de celulosa catiónico (ASOS), PEG 1000, PEG 4000, PEG 6000 y PEG 8000.

6. La composición de la reivindicación 1 en donde el al menos un vehículo polar es dimetil isosorbide o propilen glicol y en donde el estabilizador es metil celulosa o goma de xantano.

7. La composición de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente uno adyuvante de espuma seleccionado del grupo consistente de un alcohol graso que tiene 15 o más carbonos en su cadena de carbonos; un ácido graso que tiene 16 o más carbonos en su cadena de carbonos; alcoholes grasos, derivados de cera de abejas y que incluyen una mezcla de alcoholes, una mayoría de los cuales tiene al menos 20 átomos de carbono en su cadena de carbonos; un alcohol graso que

tiene al menos un doble enlace; un ácido graso que tiene al menos un doble enlace; un alcohol graso ramificado; un ácido graso ramificado; y un ácido graso sustituido con un grupo hidroxilo.

8. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración de ácido azelaico está entre 5% y 25%.

9. La composición de la reivindicación 1, en donde el pH de la composición está por debajo de 5.3.

10. La composición de la reivindicación 1, que comprende un componente adicional seleccionado del grupo consistente de 10 un agente modulador, un solvente polar, un antiperspirante, un agente antiestático, un agente regulador, un agente de

volumen, un agente quelante, un colorante, un acondicionador, un desodorante, un diluyente, un colorante, un emoliente, una fragancia, un humectante, un agente de oclusión, un potenciador de la penetración, un agente perfumante, un potenciador de la penetración, un agente de ajuste del pH, un conservante, un potenciador de penetración en la piel, una pantalla solar, un agente para bloqueo del sol, un agente para bronceado sin sol, y una vitamina.

11. La composición de la reivindicación 1, consistente de (% p/p)

12. Uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos dermatológicos.

13. Uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento para el uso en el 20 tratamiento de un trastorno de la piel seleccionado de acné, rosácea, un trastorno de pigmentación, una anormalidad de

proliferación celular, una infección de la piel y una inflamación de la piel.

14. Una composición de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento de un trastorno dermatológico.