Una forma cristalina de tigeciclina y procesos para su preparación.

Forma cristalina de tigeciclina, caracterizada por un patrón de DRX de polvo que tiene picos a 6,

8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados 2- theta.

Una forma cristalina de tigeciclina y procesos para su preparación Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma cristalina de tigeciclina y a procesos para su preparación. Antecedentes de la invención

La tigeciclina (CAS 2262-9-7), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(terc-butilamino)acetamido)-4,7-bis(dimetilamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,1,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, es el primer fármaco de una nueva generación de antibióticos de tetraciclina denominados glicilciclinas. La tigeciclina tiene un espectro más amplio de bioactividad que la tetraciclina original y sus análogos descubiertos hasta ahora. Además puede administrarse con menor frecuencia y/o en dosis menores.

La tigeciclina se ha introducido y comercializado por Wyeth bajo la marca TYGACIL® y está indicado especialmente contra infecciones letales agudas provocadas por bacterias Gram negativas. TYGACIL® se comercializa como polvo liofilizado o torta para inyección intravenosa. La sustancia farmacológica no contiene excipientes o conservantes.

La tigeciclina tiene la siguiente estructura:

PM: 585,65 g/mol

y se dio a conocer en las patentes estadounidenses n.os 5.494.93 y 5.284.963.

La patente estadounidense n.2 5.675.3 describe un método específico para obtener tigeciclina sólida mediante evaporación a partir de una disolución de diclorometano. La solicitud P.C.T. n.2 WO 2612815 da a conocer formas cristalinas y procesos de las mismas.

La presente invención se refiere a las propiedades físicas del estado sólido de la tigeciclina. Puede influirse en estas propiedades controlando las condiciones en las que se obtiene la tigeciclina en forma sólida. Las propiedades físicas del estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a la facilidad con la que se manipula el material durante su procesamiento para dar un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen fácilmente unas más allá de otras, un especialista en formulación debe necesitar el uso de agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.

Otra propiedad importante del estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un principio activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas puesto que impone un límite superior a la velocidad a la que un principio activo administrado por vía oral puede alcanzar el torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también se considera en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma del estado sólido de un compuesto también puede afectar a su comportamiento en caso de compactación y su estabilidad de almacenamiento.

Estas características físicas prácticas se ven influidas por la conformación y orientación de las moléculas en la célula unitaria, que definen una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico ("ATG") y calorimetría diferencial de barrido ("CDB") y pueden usarse para distinguir algunas formas polimórficas de las otras. Una forma polimórfica también puede dar lugar a propiedades espectroscópicas distintas que pueden detectarse mediante cristalografía de rayos X de polvo, espectrometría RMN 13C en estado sólido y espectrometría infrarroja.

Generalmente, el sólido cristalino tiene estabilidad química y física mejorada con respecto a la forma amorfa y las formas con baja cristalinidad. También pueden presentar higroscopicidad, propiedades volumétricas y/o fluidez mejoradas.

El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de funcionamiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que tiene disponibles un científico formulador para el diseño de, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigida u otra característica deseada. Hay una necesidad de tigeciclina cristalina y formas polimórficas de la misma en la técnica.

Sumario de la invención

En una primera realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de tigeciclina, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6 18,1, 2,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± ,2 grados dos-theta. Esta forma se denomina a continuación en el presente documento `forma cristalina de la presente invención".

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar la forma cristalina anterior.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma de tigeciclina cristalina descrita anteriormente, preparada mediante los procesos de la presente invención, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona además un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar la forma de tigeciclina cristalina descrita anteriormente con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además el uso de la forma de tigeciclina cristalina descrita anteriormente para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la tigeciclina amorfa.

La figura 2 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para una forma cristalina de tigeciclina caracterizada por reflexiones de difracción de rayos x de polvo a aproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14, y 15,7 ± ,2 grados dos- theta (tal como se preparó en el ejemplo 1).

La figura 3 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para una forma cristalina de tigeciclina caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a aproximadamente 9,5, 9,8, 18,1, 2,2 y 21,6 ± ,2 grados dos- theta (tal como se preparó en el ejemplo 2).

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en el presente documento, el término Temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de entre aproximadamente 152C y aproximadamente 32C. Además, el término "evaporación espontánea" se refiere a la evaporación de un disolvente de una mezcla, disolución o suspensión sin manipular la temperatura y/o presión del ambiente de tal mezcla, disolución o suspensión. En general, tal evaporación espontánea se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente y a aproximadamente presión atmosférica.

Tal como se usa en el presente documento, "solvato" se refiere a cualquier forma cristalina que incorpora disolvente a un nivel de más de aproximadamente el 1% en peso.

La patente estadounidense n.2 5.675.3 menciona el aislamiento de tigeciclina sólida mediante evaporación a partir de una disolución de diclorometano. Según la figura 1, la repetición de la etapa de evaporación a partir de diclorometano da como resultado tigeciclina amorfa.

La presente invención proporciona una forma cristalina de tigeciclina, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6 18,1, 2,2 21,6, 23,3 y 26,8 ± ,2 grados dos-theta. Esta forma cristalina puede además caracterizarse adicionalmente por difracción de rayos X de polvo sustancialmente tal como se describe en la figura 3. Preferiblemente, esta forma cristalina de tigeciclina está sustancialmente en forma pura, teniendo menos de aproximadamente el 2% de cualquier otra forma de tigeciclina, más preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 1% de cualquier otra forma de tigeciclina, incluso más preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 5% de cualquier otra forma de tigeciclina, y lo más preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 2% de cualquier otra forma de tigeciclina.

Se midió una pérdida de peso de hasta aproximadamente el 1,1% mediante ATG en el intervalo de aproximadamente 252C a aproximadamente 182C. Se midió un contenido en agua de hasta aproximadamente el 1% mediante el método de Karl Fisher.

La presente invención proporciona procesos para la preparación de la forma cristalina de tigeciclina, caracterizada por reflexiones de difracción de rayos X de polvo a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1,2,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± ,2 grados dos-theta,... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina de tigeciclina, caracterizada por un patrón de DRX de polvo que tiene picos a 6, 8, 9, 5, 9, 8, 12, 1, 12, 6, 18, 1, 20, 2, 21, 6, 23, 3 y 26, 8 ± 0, 2 grados 2-theta. 5

2. Tigeciclina cristalina según la reivindicación 1, caracterizada además por un patrón de DRX de polvo tal como se ilustra en la figura 3.

3. Tigeciclina cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que dicha tigeciclina cristalina está 10 presente en una composición que tiene menos del 20% de cualquier otra forma de tigeciclina.

4. Tigeciclina cristalina según la reivindicación 3, en la que dicha tigeciclina cristalina está presente en una composición que tiene menos del 10% de cualquier otra forma de tigeciclina.

5. Tigeciclina cristalina según la reivindicación 4, en la que dicha tigeciclina cristalina está presente en una composición que tiene menos del 5% de cualquier otra forma de tigeciclina.

6. Tigeciclina cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicha tigeciclina cristalina tiene un tamaño de partícula máximo de 300 μm. 20

7. Tigeciclina cristalina según la reivindicación 6, en la que dicha tigeciclina cristalina tiene un tamaño de partícula máximo de 200 μm.

8. Tigeciclina cristalina según la reivindicación 7, en la que dicha tigeciclina cristalina tiene un tamaño de partícula 25 máximo de 100 μm.

9. Tigeciclina cristalina según la reivindicación 8, en la que dicha tigeciclina cristalina tiene un tamaño de partícula máximo de 50 μm.

10. Proceso para la preparación de la forma cristalina de tigeciclina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende cristalizar tigeciclina a partir de un disolvente que comprende un nitrilo C1-5 saturado.

11. Proceso según la reivindicación 10, en el que dicho disolvente es acetonitrilo.

12. Proceso según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que dicha cristalización comprende las etapas de: a) preparar una disolución de tigeciclina en dicho disolvente; y b) evaporar dicho disolvente para obtener dicha forma cristalina.

13. Proceso según la reivindicación 12, en el que dicha disolución se mantiene a una temperatura de -10º C a 30º C.

14. Proceso según la reivindicación 13, en el que dicha disolución se mantiene a una temperatura de 0º C a 25º C.

15. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que dicha disolución se mantiene durante una hora.

16. Proceso para la preparación de la forma cristalina de tigeciclina según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende cristalizar tigeciclina a partir de una mezcla de dimetoxietano y n-heptano. 50

17. Proceso según la reivindicación 16, en el que dicha cristalización comprende las etapas de: a) preparar una disolución de tigeciclina en dimetoxietano;

b) mezclar n-heptano en dicha disolución para obtener una suspensión; y c) recuperar dicha tigeciclina cristalina a partir de dicha suspensión.

18. Formulación farmacéutica que comprende la forma de tigeciclina cristalina según cualquiera de las 60 reivindicaciones 1-9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

19. Formulación farmacéutica según la reivindicación 18, en la que dicho excipiente se selecciona del grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, agentes saborizantes y colorantes.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para tratar a un mamífero afectado por infecciones.