Un proceso para preparar derivados de fenilo trisustituido que comprenden un grupo (1H-1,2,4-triazol-1-il) alquilo.

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula II**Fórmula**

en la que R1 y R2 se sitúan en la posición 3 y la posición del anillo de benceno del compuesto de fórmula I**Fórmula**

respectivamente y representan isopropilo sustituido en la posición 2 con ciano,

y

X es metileno,

en la que un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en la que R1 y R2 y X son como se han definido anteriormente y Z es un grupo saliente, se hace reaccionar con 1,2,4-triazol en un disolvente que permite la precipitación de un compuesto de fórmula III , en la que R1 y R2 y X son como se han definido anteriormente, en la que el compuesto de fórmula III se precipita en el disolvente seleccionado y se separa en forma de un producto no deseado precipitado de la mezcla de reacción.

Un proceso para preparar derivados de fenilo trisustituido que comprenden un grupo (1H-1,2,4-triazol-1-il)alquilo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general al campo de la química orgánica y, en particular, a la preparación de derivados de fenilo que comprenden un grupo (1H-1,2,4-triazol-1-il)alquilo, tal como anastrozol (2,2'-(5-((1H-1,2,4- tr¡azol-1-¡l)met¡l)-1,3-fenileno)bis(2-metil-propanonitrilo).

Antecedentes de la invención

Los compuestos que pertenecen al grupo de derivados de fenilo que comprenden un grupo (1 H-1,2,4-triazol-1 - il)alquilo pueden representar inhibidores de aromatasa no esteroideos valiosos. Por ejemplo, anastrozol (2,2'-(5- 15 ((1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)-1,3-fenileno)bis(2-metil-propanonitrilo) se usa para el tratamiento del cáncer de mama estrógeno-dependiente.

El documento EP 296 749 A1 desvela compuestos (aralquil sustituidojheterocíclicos, entre otros un derivado de anastrozol deuterado preparado mediante dos rutas diferentes. En ambas rutas, la última etapa de reacción es hacer 2 reaccionar la sal sódica de 1,2,4-triazol con 1-clorodideuteriometil-3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno. No se proporciona ni el rendimiento ni la pureza del producto.

El documento WO 25/15762 A1 desvela la preparación de anastrazol, en la que se hace reaccionar 1- bromometil-3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno con la sal sódica de 1,2,4-triazol. Así, se descubrió que el isómero (2,2- 25 (5-((1 H-1,3,5-triazol-1 -il)metil)-1,3-fenileno)bis(2-metil-propanonitrilo), también denominado isoanastrozol, se forma como un subproducto no deseado. Dicho isoanastrozol estaba presente en el anastrazol incluso después de una purificación repetida por cristalización en una cantidad de más del ,5% determinada por HPLC. Además, se descubrió que el contenido de impureza de isoanastrozol puede reducirse significativamente hasta por debajo del ,1% del nivel por purificación en forma de sales de adición de ácidos de anastrozol, sin embargo, el rendimiento 3 total era bastante bajo.

En Ge, Zemel; Cui, Jialing; Cheng, Tieming; Li, Runtao; Chínese Journal of Medicinal Chemistry, (23) Vol. 13, N° 3, 146-147, se informa de la preparación de anastrozol a través de la N-alquilación de 1,2,4-triazol con 1-bromometil- 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno mediante catálisis de transferencia de fase, donde se usa xileno como disolvente, se 35 usa K2CO3/KOH como base, y se usa bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB) como el catalizador de transferencia de fase, y la reacción se realizó en condiciones de reflujo. Sin embargo, esta catálisis de transferencia de fase requiere duras condiciones de reacción en vista de la temperatura de la reacción y los tiempos de reacción. El producto se purificó por recristalizaciones repetidas, sin embargo, no hay información alguna con respecto a la pureza detectada por HPLC.

El documento WO 26/18155 A1 describe un proceso para preparar anastrozol a través de la N-alquilación de 1,2,4-triazol con 1-bromometil-3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno en presencia de una base seleccionada entre el grupo que consiste en NaOH, KOH, K2CO3 y Na2COs a temperaturas por debajo de -2 °C. El producto en bruto resultante se purifica mediante operaciones de extracción acuosa, filtración y recristalización, donde el perfil de impurezas de 45 anastrozol no es de más de aproximadamente el ,16% en área por HPLC de isoanastrozol, no más de aproximadamente el ,14% en área por HPLC de 3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno, y no más de aproximadamente el ,18% de área por HPLC de otras impurezas.

WO 27/2722 A1 también desvela un proceso para preparar anastrozol a través de la N-alquilación de 1,2,4- triazol con 1-bromometil-3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno en presencia de NaOH a temperaturas por debajo de -2 5 °C, donde el producto tiene una pureza del 99,94% en área por HPLC y del ,6% en área por HPLC de una impureza distinta de isoanastrozol. Las bajas temperaturas de reacción de los procesos de los documentos WO 26/18155 A1 y WO 27/2722 A1 son desventajosos para su aplicación industrial.

El documento WO 27/39913 desvela un proceso para preparar anastrozol, en el que se hace reaccionar 1- 55 halogenometil-3,5-bis(2-cianoisopropil)tolueno con la sal potásica o sódica de 1,2,4-triazol. La pureza del producto es del 99,9% en área por HPLC después de la purificación que comprende operaciones de tratamiento acuoso, cromatografía en columna y recristalización.

El documento US 27/1148 desvela un proceso para preparar anastrozol, en el que se hace reaccionar 1-

bromometil-3,5-b¡s(2-c¡ano¡soprop¡l)tolueno con la sal sódica de 1,2,4-trlazol. El producto se purifica por tratamiento acuoso, filtración sobre gel de sílice y recristalización. Aunque el anastrozol obtenido de este modo tiene una pureza del 99,97% por HPLC, los rendimientos son bastante bajos.

El documento DE 1 25 37 484 A1 desvela un proceso para preparar anastrozol a través de la N-alquilaclón de 1,2,4-trlazol con 1-bromometil-3,5-b¡s(2-c¡ano¡soprop¡l)tolueno. La purificación del producto en bruto se realiza mediante múltiples etapas de purificación, en la que la formación de una sal de adición de ácidos de anastrozol es la etapa clave. La pureza del anastrozol obtenido mediante dicho proceso es del 99,5% por HPLC, mientras que los rendimientos son bastante bajos.

El documento WO 28/4714 A1 desvela un proceso para preparar anastrozol mediante una reacción de alquilación de bromuro de 3,5-bis(2-cianoprop-2-il)bencilo con 1,2,4-triazol sódico en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en tolueno, DMP, acetonitrilo y ciclohexano. Sin embargo, la impureza de iso-anastrozol formada en la reacción de alquilación que se ha mencionado anteriormente no se separa de la mezcla de reacción. 15 En su lugar, a la mezcla de reacción de alquilación se le añade adicionalmente un catalizador de transferencia de fase en forma de una sal de amonio cuaternario o una corona de éter, cuya aplicación requiere un procedimiento de purificación posterior laborioso por medio de tanto cromatografía como precipitación/cristalización.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para preparar derivados de 2 fenilo que comprenden un grupo (1H-1,2,4-triazol-1-il)alquilo, tal como anastrozol (2,2'-(5-((1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)-1,3-fenileno)bis(2-metil-propanonitrilo).

Resumen de la invención

Los diversos aspectos, características ventajosas y realizaciones preferidas de la presente invención como se resumen en los siguientes puntos, respectivamente en solitario o en combinación, contribuyen a resolver el objeto de la invención:

(1) Un proceso para preparar un compuesto de fórmula II

en la que Ri y R2 se sitúan en la posición 3 y la posición 5 del anillo de benceno del compuesto de fórmula I respectivamente y representan isopropilo sustituido en la posición 2 con ciano, y X es metileno,

en la que un compuesto de fórmula I

X

en la que Ri y R2 y X son como se han definido anteriormente y Z es un grupo saliente,

se hace reaccionar con 1,2,4-triazol en un disolvente que permite la precipitación de un compuesto de

fórmula III

, en la que Ri y R2 y X son como se han definido anteriormente y en la que el compuesto de fórmula III puede separarse de la mezcla de reacción.

La expresión "grupos salientes" es una expresión usada comúnmente en la técnica para referirse a cualquier átomo o grupo de átomos que pueden desligarse; típicamente el grupo saliente se desliga con un par de electrones en una escisión de enlace heterolítica que está en forma de aniones o moléculas neutras durante una reacción de sustitución o desplazamiento. El grupo saliente puede seleccionarse entre, sin limitación, haluros, tales como yoduro, bromuro y cloruro; sulfonatos, tales como triflatos, fluorosulfonatos, tosilatos, besilatos, mesilatos; y 1 similares. Un grupo saliente preferido Z es Cl, Br o I.

La reacción puede terminarse cuando la conversión en el compuesto deseado está sustancialmente completa. Preferiblemente, la conversión se controla por medios adecuados, por ejemplo por cromatografía de capa fina.

De acuerdo con esta solución técnica del objeto de la invención, mediante la selección de un disolvente que permite la precipitación del compuesto de fórmula III, al mismo tiempo que mantiene preferiblemente el compuesto de fórmula II en solución con el disolvente, el aislamiento y la purificación del compuesto de fórmula II se simplifican significativamente eliminando el subproducto no deseado del compuesto de fórmula III de la mezcla de... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula II

en la que Ri y R2 se sitúan en la posición 3 y la posición 5 del anillo de benceno del compuesto de fórmula I respectivamente y representan ¡sopropllo sustituido en la posición 2 con daño, y X es metlleno,

en la que un compuesto de fórmula I

en la que R1 y R2 y X son como se han definido anteriormente y Z es un grupo saliente, se hace reaccionar con 1,2,4-triazol en un disolvente que permite la precipitación de un compuesto de fórmula III

X

, en la que R1 y R2 y X son como se han definido anteriormente, en la que el compuesto de fórmula III se precipita en el disolvente seleccionado y se separa en forma de un producto no deseado precipitado de la mezcla de reacción.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

Z se selecciona entre Cl, Br, I, triflatos, fluorosulfonatos, tosilatos, besilatos y mesilatos; preferiblemente Z es Br.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente que permite la precipitación del

compuesto de fórmula III se selecciona entre hidrocarburos aromáticos, éteres y mezclas de disolvente de los mismos.

4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción se 25 realiza en un disolvente seleccionado entre tolueno, metil terc-butil éter (MTBE) y mezclas de disolvente de los

mismos, preferiblemente tolueno.

5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto precipitado de fórmula III

N

X

se retira de la mezcla de reacción al final de la reacción por filtración.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se realiza en presencia de un

catalizador de transferencia de fase seleccionado entre el grupo de polietilenglicoles, sales de tetraalquil amonio y sales de tetraalquil fosfonio, más preferiblemente dicho catalizador de transferencia de fase se selecciona entre el grupo de polietilenglicoles y sales de tetraalquil amonio y, en particular, dicho catalizador de transferencia de fase es un polietilenglicol.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el catalizador de transferencia de fase de

polietilenglicol es un catalizador de transferencia de fase de polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 2 a 8 g/mol, preferiblemente de aproximadamente 3 a 7 g/mol; más preferiblemente de aproximadamente 4 a 6 g/mol; incluso más preferiblemente, el catalizador de transferencia de PEG es PEG 4 o PEG 6, en particular PEG 6.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en el que se usa un catalizador de transferencia de fase de PEG en cantidades molares de aproximadamente ,1 a ,5 veces, preferiblemente cantidades molares de ,3 a ,1 veces, más preferiblemente cantidades molares de ,4 a ,9 veces, y en particular cantidades molares de ,6 a ,8 veces con respecto al compuesto de fórmula I.

9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho proceso se realiza en presencia de al menos una base seleccionada entre el grupo que consiste en alcóxidos lineales o ramificados; e hidróxidos, carbonatos o carbonatas ácidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; preferiblemente la al menos una base es KOH, NaOH, NaHC3, Na2C3, KHC3, K2C3, KO-terc-butilo; más

preferiblemente KOH, K2C3, KO-terc-butilo; en particular K2C3.

1. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se aplica al menos una de las siguientes condiciones (a) a (d):

(a) la relación del volumen del disolvente empleado en dicho proceso con respecto a la masa del

compuesto de fórmula I empleado en dicho proceso está en un intervalo de 2:1 a 15:1, preferiblemente de 3:1 a 12:1, más preferiblemente de 5:1 a 11:1, incluso más preferiblemente 7:1 a 1:1, y en particular de 9:1 a 1:1;

(b) el compuesto de fórmula I, disuelto en dicho disolvente, se añade continuamente a una mezcla agitada

que comprende 1,2,4-triazol o una sal del mismo, una base de acuerdo con la reivindicación 9 y dicho

disolvente; en el que preferiblemente la adición se realiza continuamente durante un periodo de aproximadamente 5 a 24 min, más preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 5 a 12 min;

(c) la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 12 °C, preferiblemente 4 °C a 5 °C;

(d) la reacción se realiza durante un tiempo de ,5 a 12 h.

11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente una etapa de formación de una sal de adición de ácidos del compuesto de fórmula II, preferiblemente una sal de adición de HCI.

12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente una etapa de cristalización o recristalización del compuesto de fórmula II o su sal de adición de ácidos en un disolvente adecuado.

13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto

de fórmula II tiene una pureza de más de 99,7 medida por HPLC.

14. Un proceso para producir una composición farmacéutica, que comprende las etapas de:

i) realizar un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un compuesto de fórmula II o su sal de adición de ácidos, y

ii) mezclar dicho compuesto de fórmula II, o su sal de adición de ácidos, con al menos un excipiente

farmacéuticamente aceptable.