Tratamiento para el cáncer.

Al menos un taxoide en una cantidad efectiva y al menos un compuesto carbamato de benzimidazol de fórmula I:

**Fórmula**

en la que R1 se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, B'(CH2)nBR10, -C(O)-R11 o -OR12, COOR13, -NO2, NR13aCOOR13b, isotiocianato o -CN donde R7 a R13b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, B y B' se seleccionan independientemente de O, S, S(O) o SO2 y n es de 1 a 4;

R2 se selecciona de H o alquilo sustituido o no sustituido;

R3 se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cuyo(s) heteroátomo(s) se selecciona(n) de uno o más de O, S y/o N, -SR14, -OR15, -SOR16, -SO2R17, -SCN, -C(O)-R18, - OR19, NR20COOR21, en donde R15 a R21 cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo;

en una cantidad efectiva para su uso en el tratamiento de un tumor de ovario en un sujeto.

Tratamiento para el cáncer Campo técnico

La presente invención se refiere en general a métodos y composiciones para el tratamiento de tumores. Antecedentes de la invención

El paclitaxel y el docetaxel son miembros de la familia taxoide de medicamentos anti-mitóticos ampliamente utilizados como agentes quimioterapéuticos. Los taxoides promueven la polimerización y la estabilización de los microtúbulos. Sus propiedades anti-mitóticas se derivan de su capacidad para unirse a la tubulina e interrumpir la dinámica de microtúbulos, induciendo de esta manera la detención mitótica y la muerte celular.

El paclitaxel tiene actividad contra una amplia variedad de tipos de tumores, incluyendo cánceres de mama, de ovario, de pulmón, de cabeza y cuello. El paclitaxel también tiene actividad en otros tumores malignos que son resistentes a la quimioterapia convencional, incluyendo el linfoma y el cáncer de pulmón microcítico tratados previamente y los tumores esofágico, gástrico, de endometrio, de vejiga y tumores de células germinales (Mekhail y Markman, 22; Yamazaki et al., 1998). Es uno de los agentes quimioterápicos más exclusivos y exitosos que actualmente se utilizan en la clínica para el tratamiento del cáncer. Sin embargo existen problemas importantes asociados con la terapia con paclitaxel. Uno de ellos es la toxicidad. Toxicidades comunes de paclitaxel incluyen alopecia total, reacciones de hipersensibilidad, mielosupresión (principalmente neutropenia), artralgia, mialgias y neuropatía periférica (Markman, 23). El desarrollo de tolerancia o resistencia farmacológica en las células tumorales al paclitaxel es también un factor significativo que obstaculiza la eficacia en curso durante el tratamiento con paclitaxel. Para superar la resistencia, generalmente se aumentan las dosis de paclitaxel administradas, lo que conduce al desarrollo de efectos secundarios.

En consecuencia, existe una clara necesidad de estrategias alternativas mejoradas para los tratamientos del cáncer a base de taxoides.

Otro grupo de agentes que se dirigen a los microtúbulos son los carbamatos de benzimidazol que tienen un modo de acción opuesta a los taxoides en el sentido de que inhiben la polimerización de microtúbulos en lugar de polimerizar la tubulina (Lacey, 199; Lacey y GUI, 1994). Los carbamatos de benzimidazol incluyen albendazol, un antihelmíntico de amplio espectro utilizado clínicamente para el tratamiento de varias infecciones parasitarias (Horton, 2). Los presentes inventores han encontrado previamente que albendazol tiene un efecto anti-proliferativo en una amplia gama de líneas celulares de cáncer in vitro y en los cánceres en modelos animales y estudios clínicos (WO 2/76454).

El documento WO 2/67932 describe métodos para inducir la detención del crecimiento o la muerte de las células hiperproliferativas o tumorales que comprenden la administración de un derivado de benzimidazol, ya sea solo o junto con terapia génica dirigida al gen p53.

El documento WO 98/3244 describe un método para inhibir el crecimiento de tumores y cánceres mediante la administración de un agente quimioterapéutico, tal como un agente interactivo con el ADN, un antimetabolito, un agente interactivo con tubulina, asparaginasa o hidroxiurea, para reducir la masa tumoral y administrar posteriormente un derivado de benzimidazol.

El documento WO 98/5134 describe una composición farmacéutica que inhibe el crecimiento de tumores y cánceres que comprende un fungicida benzimidazol.

El documento WO 1/83457 describe un método para tratar el cáncer que comprende la administración de un carbamato de benzimidazol tetra-sustituido, ya sea solo o con otros agentes quimioterapéuticos o tratamientos contra el cáncer.

Como se divulga en la presente memoria, los presentes inventores han encontrado ahora sorprendentemente que las células cancerosas que son altamente resistentes a paclitaxel y parcialmente resistentes a vincristina y colchicina son de hecho hipersensibles a los efectos anti-proliferativos de albendazol. Además, albendazol potencia el efecto de paclitaxel en células de cáncer humano, tanto en líneas celulares sensibles a paclitaxel como resistentes a paclitaxel, de tal manera que utilizados en combinación estos fármacos tienen un efecto aditivo o sinérgico en la inhibición de la proliferación de las células cancerosas.

Sumario de la invención

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de al menos un taxoide y una cantidad eficaz de al menos un compuesto carbamato de benzimidazol de fórmula I mostrada a continuación para su

uso en un método para el tratamiento de un tumor de ovario en un sujeto;

en la que Ri se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, B(CH2)nBRio, -C()-Rn o -OR12, COOR13, -N2, NRi3aCOORi3b, isotiocianato o -CN donde R7 a Ri3b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, B y B se seleccionan independientemente de O, S, S(O) o SO2 y n es de 1 a 4;

R2 se selecciona de H, o alquilo sustituido o no sustituido;

R3 se selecciona de H, alquilo cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cuyo heteroátomo(s) se selecciona de uno o más de O, S y/o N, -SRu,

-OR15, -SOR16, -SO2R17, -SCN, -C()-Ris, -OR19, NR2COOR21, en donde, R15 a R21 cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo;

La sustitución R1 puede ocurrir en la posición 5 o 6.

El compuesto carbamato de benzimidazol puede ser un compuesto de la Fórmula II:

en la que R1 se selecciona de H, alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, B(CH2)nBRio, -C()-Rn o -OR12, COOR13, -NO2, NRi3aCOORi3b, isotiocianato o -CN donde R7 a Ri3b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, B y B se seleccionan independientemente de O, S, S(O) o S2 y n es de 1 a 4;

R21 es H, alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo.

El compuesto carbamato de benzimidazol puede ser un compuesto de la Fórmula III:

en la que R1 se selecciona de H, alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SORs, -SO2R9, -SCN,

B(CH2)nBRio, -C()-Rn o -OR12, COOR13, -NO2, NRi3aCOORi3b, isotiocianato o -CN donde R7 a R13b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, B y B se seleccionan independientemente de O, S, S(O) o SO2 y n es 1 a 4.

El compuesto carbamato de benzimidazol se puede seleccionar del grupo que consiste en albendazol, sulfóxido de albendazol, mebendazol, flubendazol, triclabendazol, oxfenbendazol, luxabendazol, cambendazol, oxibendazol, parbendazol, tiabendazol, ciclobendazol, dribendazol, etibendazol y fenbendazol.

En una realización, el compuesto carbamato de benzimidazol es albendazol o un metabolito, derivado o análogo del mismo.

El taxoide puede ser paclitaxel, docataxel o un metabolito, derivado o análogo del mismo.

El tumor de ovario puede ser insensible al tratamiento con uno o más fármacos antimitóticos. El uno o más fármacos antimitóticos ováricos pueden ser seleccionados de un taxoide, un alcaloide de Vinca y un colchicinoide. En una realización, el tumor es un tumor insensible a taxoides. De acuerdo con esta realización, la cantidad de taxoide administrada puede ser una cantidad de otro modo ineficaz para tratar el tumor de ovario si se administra solo.

El taxoide y el compuesto carbamato de benzimidazol se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente. En consecuencia,... [Seguir leyendo]

1. Al menos un taxoide en una cantidad efectiva y al menos un compuesto carbamato de benzimidazol de fórmula I:

en la que Ri se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR3, -SO2R9, -SCN, B(CH2)nBRio, -C()-Rn o -OR12, COOR13, -N2, NRi3aCOORi3b, isotiocianato o -CN donde R7 a Ri3b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, B y B se seleccionan independientemente de O, S, S(O) o S2 y n es de 1 a 4;

R2 se selecciona de H o alquilo sustituido o no sustituido;

R3 se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cuyo(s) heteroátomo(s) se selecciona(n) de uno o más de O, S y/o N, -SRu, -OR15, -SOR16, -S2Ri7, -SCN, -C()-Ris, - OR19, NR2oCOOR2i, en donde R15 a R2i cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo;

en una cantidad efectiva para su uso en el tratamiento de un tumor de ovario en un sujeto.

2. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de la reivindicación 1 en el que la sustitución R1 ocurre en las posiciones 5 o 6.

3. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de las reivindicaciones 1 o 2 en el que el compuesto carbamato de benzimidazol es un compuesto de Fórmula II:

en la que R1 se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, B(CH2)nBRio, -C()-Rn o -OR12, COOR13, -N2, NRi3aCOORi3b, isotiocianato o -CN donde R7 a Ri3b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, B y B' se seleccionan independientemente de O, S, S(O) o S2 y n es de 1 a 4;

R2i es H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o arilalquilo.

4. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el

compuesto carbamato de benzimidazol es un compuesto de Fórmula III:

I

H

II

ni

en la que Ri se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, -SR7, -SOR8, -SO2R9, -SCN, B(CH2)nBRio, -C()-Rn o -OR12, COOR13, -N2, NRi3aCOORi3b, isotiocianato o -CN donde R7 a Ri3b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, alquenilo, alquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, B y B se seleccionan independientemente de O, S, S(O) o S2 y n es 1 a 4.

5. El taxolde y carbamato de benzimidazol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto carbamato de benzimidazol se selecciona del grupo que consiste en albendazol, sulfóxido de albendazol, mebendazol, flubendazol, triclabendazol, oxfenbendazol, luxabendazol, cambendazol, oxibendazol, parbendazol, tlabendazol, ciclobendazol, dribendazol, etibendazol y fenbendazol.

6. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de la reivindicación 5 en el que el compuesto carbamato de benzimidazol es albendazol.

7. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el taxoide es paclitaxel o docataxel.

8. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el tumor de ovario es insensible al tratamiento con uno o más fármacos antimitóticos.

9. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de la reivindicación 8 en el que los uno o más fármacos antimitóticos se seleccionan de un taxoide, un alcaloide de Vinca y un colchicinoide.

1. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de la reivindicación 8 en el que el tumor de ovario es un tumor insensible a taxoide.

11. El taxoide y carbamato de benzimidazol para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 en el que el taxoide y el compuesto carbamato de benzimidazol se administran de manera simultánea, secuencial o sistemática.

12. Paclitaxel y albendazol, respectivamente en una cantidad eficaz, para su uso en el tratamiento de un tumor de ovario en un sujeto.

13. Paclitaxel y albendazol para el uso de la reivindicación 12, en el que el tratamiento es de un tumor de ovario insensible a taxoide en un sujeto y en el que el método comprende la administración sistémica de paclitaxel y una cantidad eficaz de albendazol.

14. Paclitaxel y albendazol para el uso de la reivindicación 13 en el que el paclitaxel se administra en una cantidad ineficaz para tratar el tumor de ovario si se administra solo.

15. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de paclitaxel y albendazol para su uso en el tratamiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14.

16. La composición de la reivindicación 15 que comprende además uno o más vehículos, adyuvantes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

17. La composición de las reivindicaciones 15 o 16 en la que el tumor de ovario es insensible al tratamiento con uno o más fármacos antimitóticos, opcionalmente en la que los uno o más fármacos antimitóticos se seleccionan de un taxoide, un alcaloide de Vinca y colchicina.

18. La composición de la reivindicación 17 en la que el tumor de ovario es un tumor de ovario insensible a taxoide.

19. Una composición para uso en el tratamiento de un tumor de ovario insensible a taxoide en un sujeto, comprendiendo la composición paclitaxel y albendazol.

2. Al menos un carbamato de benzimidazol de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de un tumor de ovario, en donde el tumor de ovario es insensible a uno o más fármacos anti-mitóticos.