Tratamiento de la hiperglucemia con GLP-1.

Una formulación de polvo seco inhalable para su uso en el tratamiento de la hiperglucemia,

en donde la formulación se administra a un sujeto humano que tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas superior a 9 mmol/l y la formulación comprende micropartículas de entre 0,5 μm y 100 μm de diámetro que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y una dicetopiperazina.

Tratamiento de la hiperglucemia con GLP-1

Campo técnico En el presente documento, se desvela un método de tratamiento de la hiperglucemia y/o la diabetes con una terapia molecular del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) . En particular, el método comprende la administración de una molécula de GLP-1 en la circulación pulmonar por inhalación oral usando un sistema de administración de fármaco en polvo seco.

Antecedentes Los sistemas de administración de fármacos para el tratamiento de la enfermedad que introducen principios activos en la circulación son numerosos, e incluyen la administración oral, transdérmica, subcutánea e intravenosa. Si bien dichos sistemas se han usado desde hace mucho tiempo y pueden administrar suficiente fármaco para el tratamiento de muchas enfermedades, hay numerosos retos asociados con dichos mecanismos de administración de fármacos. En particular, la administración de cantidades eficaces de proteínas y péptidos para tratar una enfermedad diana ha dado problemas. Muchos factores están implicados en la introducción de la cantidad adecuada del agente activo, por ejemplo, la preparación de la formulación de administración de fármaco adecuada para que la formulación contenga una cantidad de agente activo que pueda alcanzar su/s sitio/s de la acción diana en una cantidad eficaz.

El agente activo debe ser estable en la formulación de administración de fármaco, y la formulación debería permitir

la absorción del agente activo en la circulación y que permaneciera activo de manera que pudiera alcanzar el/los sitio/s de acción a niveles terapéuticos eficaces. Por lo tanto, en las técnicas farmacológicas, los sistemas de administración de fármacos que pueden administrar un agente activo estable son de suma importancia.

La fabricación de formulaciones de administración de fármacos terapéuticamente adecuadas para el tratamiento de la enfermedad depende de las características del principio o del agente activo que se vaya a administrar al paciente. Dichas características pueden incluir de una manera no limitante la solubilidad, el pH, la estabilidad, la toxicidad, la velocidad de liberación y la facilidad de eliminación del organismo por procesos fisiológicos normales. Por ejemplo, en la administración oral, si el agente es sensible al ácido, se han desarrollado recubrimientos entéricos usando materiales farmacéuticamente aceptables que pueden impedir que el agente activo se libere en el pH bajo (ácido)

del estómago. Por lo tanto, se usan polímeros que no sean solubles a pH ácido para formular y administrar una dosis que contenga agentes sensibles a los ácidos al intestino delgado donde el pH es neutro. A pH neutro, el recubrimiento polimérico se puede disolver para liberar el agente activo que se absorbe luego en la circulación sistémica entérica. Los agentes activos administrados por vía oral entran en la circulación sistémica y atraviesan el hígado. En ciertos casos, parte de la dosis se metaboliza y/o desactiva en el hígado antes de llegar a los tejidos diana. En algunos casos, los metabolitos pueden ser tóxicos para el paciente o pueden producir efectos secundarios no deseados.

De igual manera, la administración subcutánea e intravenosa de agentes farmacéuticamente activos no está privada de la degradación y la inactivación. Con la administración intravenosa de fármacos, los fármacos o principios activos 45 también pueden ser metabolizados, por ejemplo, en el hígado, antes de alcanzar el tejido diana. Con la administración subcutánea de ciertos agentes activos, incluyendo diversas proteínas y péptidos, existe además la degradación y la desactivación por las enzimas tisulares periféricas y vasculares en el sitio de administración del fármaco y durante el trayecto a través del torrente sanguíneo venoso. Con el fin de administrar una dosis que produzca una cantidad aceptable para el tratamiento de la enfermedad con la administración subcutánea e 50 intravenosa de un agente activo, las pautas de dosificación siempre tendrán que explicar la inactivación del agente activo por el tejido venoso periférico y vascular y, en última instancia, el hígado.

El documento US 2008/0260838 desvela que una composición que comprende partículas de péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) en combinación con dicetopiperazina (DKP) es estable tanto in vitro como in vivo, y tiene utilidad 55 como formulación farmacéutica para tratar enfermedades tales como diabetes, cánceres y obesidad, pero no se limita a dichas enfermedades ni afecciones, siendo particularmente útil como formulación farmacéutica para la administración pulmonar. El documento US 2002/0161001 describe inhibidores terapéuticamente activos y selectivos de la enzima DPP-IV, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con proteínas que 60 son sometidas a la inactivación por DPP-IV, tales como la diabetes de tipo 2 y la obesidad, así como métodos para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con proteínas que son sometidas a la inactivación por DPP-IV, tales como la diabetes de tipo 2 y la obesidad.

Sumario En el presente documento, se desvelan una formulación y un método para prevenir o reducir los efectos adversos, tales como sudoración profusa, náuseas y vómitos, que normalmente están asociados con la administración subcutánea e intravenosa de la terapia de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) . En particular, el método comprende la administración de una molécula de GLP-1 en la circulación pulmonar, tal como por inhalación en los capilares alveolares pulmonares, usando un sistema de administración de fármaco en polvo seco.

En un primer aspecto, se proporciona una formulación de polvo seco inhalable para el tratamiento de la hiperglucemia, en el que la formulación se administra a un sujeto humano que tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas superior a 9 mmol/l, y la formulación comprende micropartículas de entre 0, 5 μm y 100 μm de diámetro que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de GLP-1 y una dicetopiperazina. Preferentemente, la administración no produce al menos un efecto secundario seleccionado del grupo que consiste en náuseas, vómitos y sudoración profusa.

El sujeto que se va a tratar de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención puede padecer, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 2. La formulación de polvo seco para su uso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención puede ser, por ejemplo, una formulación de polvo seco inhalable que comprende de aproximadamente 0, 01 mg a aproximadamente 5 mg, o de 0, 5 mg a aproximadamente 3 mg de GLP-1 en la formulación. La formulación de polvo seco se puede administrar como una dosis única, o más de una dosis, que se pueden administrar en intervalos dependiendo de la necesidad del paciente. En otra realización más, la formulación de polvo seco inhalable comprende además un inhibidor de DPP-IV.

En una realización del primer aspecto de la presente invención, la formulación de polvo seco inhalable se puede usar para reducir los niveles de glucosa en un paciente humano diabético de tipo 2 que padece hiperglucemia y que tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas superior a 9 mmol/l, mediante un método que comprende la etapa de administrar al paciente en necesidad de tratamiento una formulación de polvo seco inhalable para la administración pulmonar que comprende micropartículas de entre 0, 5 μm y 100 μm de diámetro que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de GLP-1 y una dicetopiperazina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La formulación de polvo seco inhalable del primer aspecto de la presente invención comprende una dicetopiperazina. La dicetopiperazina puede ser, por ejemplo, 2, 5-diceto-3, 6-di (4-X-aminobutil) piperazina, en la que X está seleccionado del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo y fumarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La molécula de GLP-1 presente en la formulación de polvo seco inhalable del primer aspecto de la presente invención se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en un GLP-1 nativo, un metabolito de GLP-1, un derivado de GLP-1, un GLP-1 de acción prolongada, un mimético de GLP-1, una exendina o un análogo del mismo, o combinaciones de los mismos, y la molécula de GLP-1 tiene al menos actividad biológica del GLP-1 nativo. En otra realización, la actividad biológica es actividad insulinotrópica.

El sujeto que se va a tratar de acuerdo con el primer aspecto de la invención... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de polvo seco inhalable para su uso en el tratamiento de la hiperglucemia, en donde la formulación se administra a un sujeto humano que tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas superior

a 9 mmol/l y la formulación comprende micropartículas de entre 0, 5 μm y 100 μm de diámetro que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y una dicetopiperazina.

2. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto es un mamífero que tiene diabetes mellitus de tipo 2. 10

3. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de polvo seco inhalable comprende GLP-1 en una cantidad de 0, 02 mg a 3 mg de GLP-1 en la formulación.

4. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de 15 polvo seco inhalable comprende además un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) .

5. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dicetopiperazina es 2, 5-diceto-3, 6-di (4-X-aminobutil) piperazina, en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo y fumarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la molécula de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en GLP-1 nativo, un metabolito de GLP-1, un análogo de GLP-1, un derivado de GLP-1, un análogo de GLP-1 de acción prolongada, un mimético de GLP-1, un análogo peptídico de GLP-1 o un análogo de GLP-1 biosintético, o combinaciones de los mismos, y en la que dicha molécula de GLP-1

tiene al menos una actividad biológica de GLP-1 nativo.

7. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto humano es un paciente diabético de tipo 2 y en donde la formulación es para administración pulmonar.

8. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde los niveles de glucosa se van a reducir en 0, 1 mmol/l a 3 mmol/l durante un período de aproximadamente cuatro horas después de la administración de dicha formulación inhalable a dicho paciente diabético de tipo 2.

9. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la formulación inhalable se va a administrar a dicho paciente diabético de tipo 2 prandial, preprandial o postprandialmente, o en ayunas.

10. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la formulación de GLP-1 comprende de 0, 02 mg a 3 mg de GLP-1 en la formulación. 40

11. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la dicetopiperazina es 2, 5-diceto-3, 6-di (4-X-aminobutil) piperazina, en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo y fumarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 45 12. La formulación de polvo seco inhalable para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el paciente diabético de tipo 2 tiene un nivel de glucosa en sangre en ayunas superior a 10 u 11 mmol/l.