Terapia no litotrípsica de cálculos renales.

Un medicamento que comprende una primera composición capaz de formar un tapón de polímero y,

opcionalmente, una segunda composición, para uso en tratar litiasis en un lumen de un mamífero, que comprende las etapas de: inyectar en un lumen de un mamífero, a una primera distancia aguas arriba de unos cálculos, una primera composición que comprende un polímero termosensible inverso, en donde dicha primera composición no contacta con dichos cálculos; formando con ello un tapón de polímero; opcionalmente, inyectar en dicho lumen, a una segunda distancia aguas arriba de dichos cálculos, una segunda composición, en donde dicha segunda composición no contacta con dichos cálculos; y permitir que la peristalsis provoque que dicho tapón de polímero atraviese dicho lumen, forzando con ello a dichos cálculos a salir de dicho lumen.

Terapia no litotrípsica de cálculos renales Antecedentes de la invención La litiasis es una dolencia humana común caracterizada por cálculos o "piedras" formados dentro de un conducto del cuerpo humano. Aun cuando las piedras se han documentado en casi todos los conductos del cuerpo, los cálculos renales (nefrolitiasis) y cálculos biliares (colelitiasis) siguen siendo las más comunes. Independientemente de su ubicación, sin embargo, una piedra es típicamente una masa extremadamente dura e inflexible que bloquea el conducto (p. ej., lumen) en el que se presenta.

Cálculos o piedras en el tracto urinario o en los riñones surgen, habitualmente, debido a la ruptura de un delicado equilibrio en el cuerpo. Específicamente, los riñones deben conservar el agua para que funcionen, pero deben excretar materiales que tienen una baja solubilidad. Estos requisitos opuestos deben equilibrarse durante la adaptación a la dieta, el clima y la actividad. El problema se mitiga en cierta medida, ya que la orina contiene sustancias que inhiben la cristalización de los minerales formadores de cálculos. Sin embargo, cuando la orina se sobresatura con materiales insolubles, debido a que las tasas de excreción son excesivas y/o debido a que la conservación del agua es extrema, se forman cristales y éstos puede crecer y agregarse para formar una piedra.

A pesar de que pequeños cristales son anulados fácilmente a partir del riñón por la orina, las piedras más grandes son desplazadas con frecuencia del riñón y penetran en el uréter u obstruyen la unión ureteropélvica, provocando obstrucción y dolor. A pesar de que algunas piedras pueden atravesar, en última instancia, el uréter, su paso produce típicamente dolor y sangrado. Habitualmente, el dolor es tan fuerte que se necesitan fármacos narcóticos para su control.

La eliminación de piedras de los riñones o el tracto urinario puede efectuarse por medios médicos, mecánicos o quirúrgicos. Una estrategia quirúrgica bien conocida implica hacer pasar una cesta flexible de una forma retrógrada de manera ascendente hacia el uréter desde la vejiga, y utilizar la cesta para capturar las piedras. Sin embargo, las cestas requieren una eliminación posterior a la captura y sólo funcionan bien para piedras de tamaño medio. La cirugía también se ha utilizado para eliminar cálculos renales, especialmente las denominadas piedras en cuerno de ciervo que se incrustan en el uréter.

Otra técnica quirúrgica, la litotripsia ultrasónica percutánea, requiere el paso de un instrumento similar a un cistoscopio rígido en la pelvis renal a través de una pequeña incisión en el flanco, tras lo cual las piedras se rompen mediante un transductor de ultrasonidos pequeño y luego se retira directamente. Otra técnica quirúrgica es la litotripsia con láser a través de un ureteroscopio. Todos estos procesos, que pueden ser bastante dolorosos, son complejos y caros, y no siempre resultan en una eliminación completa de las piedras y fragmentos. Una técnica no invasiva, conocida como la litotripsia extracorpórea, implica la transmisión de ondas de choque de alta intensidad desde el exterior del cuerpo para fragmentar las piedras dentro del cuerpo. Los fragmentos de cálculos resultantes se anularán con la orina.

También se han utilizado estents para descomprimir obstrucciones en el uréter, asegurando que la orina drene desde el riñón a la vejiga. Se reconoció que la colocación de un estent dentro del uréter podría ayudar a pequeñas piedras y fragmentos de piedras a transitar por el uréter. En un procedimiento típico que implica un estent, un alambre de guía se pasa a través del uréter hasta la pelvis renal. Un estent hueco, flexible y cilíndrico se hace avanzar entonces con un empujador por encima del alambre guía. El alambre guía y el empujador se extraen luego del estent y el cuerpo, dejando un lumen abierto para que la orina pase a su través. Sin embargo, debido a que el lumen definido por el estent cilíndrico es incluso más pequeño que el propio uréter, se impide que todo, a excepción de las piedras más pequeñas y los lodos, pasa a su través. En muchos casos, fragmentos de piedra bloquean a menudo el pasaje abierto del estent.

El documento WO 2005/037062 describe un proceso de litotripsia caracterizado por inyectar aguas arriba un polímero termosensible sin contactar con los cálculos, formando un tapón, dirigiendo energía a los cálculos provocando la fragmentación de los cálculos y disolviendo el tapón de polímero.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente invención proporciona una estrategia para el tratamiento de la litiasis. En una realización, la presente invención proporciona un método para utilizar la peristalsis para forzar a un tapón de polímero a pasar a través de un lumen de un mamífero, eliminando de este modo cualesquiera cálculos y/o fragmentos de cálculos presente en el lumen. En una realización, este método se utiliza como una alternativa a la litotripsia convencional. En determinadas realizaciones, el tapón de polímero se genera in situ por uno o más fenómenos físicos, tales como temperatura, cambio de pH y/o interacciones iónicas.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 representa el despliegue de un catéter en un lumen que contiene cálculos.

La Figura 2 representa una realización del despliegue de un polímero en un lumen en una posición aguas arriba de cálculos.

La Figura 3 representa la posición del tapón de polímero y cálculos antes del movimiento peristáltico.

La Figura 4 representa el efecto de la peristalsis (es decir, el movimiento del tapón de polímero hacia la salida del lumen y la expulsión resultante de los cálculos) .

La Figura 5 representa tiempos de disolución bajo condiciones estáticas para poloxámero 407 purificado en función de la concentración (véase el Ejemplo 3) .

Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la presente invención proporciona una estrategia para el tratamiento de la litiasis. De manera importante, la presente invención mitiga el riesgo de daño a tejido corporal circundante cuando se eliminan cálculos (p. ej., concreciones biológicas tales como piedras en la orina, vesícula biliar y páncreas) que obstruyen o pueden estar presentes de otro modo dentro del lumen anatómico del cuerpo. De manera notable, la presente invención mejora significativamente el tratamiento de la litiasis, al tiempo que reduce simultáneamente el riesgo de daños a los tejidos y disminuye el tiempo del procedimiento.

En una realización, la presente invención proporciona un método para utilizar un tapón de polímero adhesivo, no tejido, para obstruir parcial o completamente un lumen y para utilizar el tapón para eliminar cálculos y fragmentos de cálculos desde el lumen a través del paso del tapón de polímero a través del lumen debido a la acción natural de la peristalsis en el tapón de polímero. En una realización, el método se utiliza como una alternativa a la litotripsia convencional. En determinadas realizaciones el tapón de polímero se genera in situ por uno o más fenómenos físicos tales como temperatura, cambios de pH y/o interacciones iónicas. Los polímeros utilizados en los métodos de la invención son polímeros termosensibles.

Definiciones Por conveniencia, se recogen aquí determinados términos y expresiones empleados en la memoria descriptiva, ejemplificación y las reivindicaciones anejas.

Los artículos "un" y "una" se utilizan aquí para aludir a uno o a más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

Las expresiones "reversiblemente gelificante" y "termosensible inverso" se refieren a la propiedad de un polímero en el que la gelificación tiene lugar tras un aumento de la temperatura, más que de un descenso de la temperatura.

La expresión "temperatura de transición" se refiere a la temperatura o intervalo de temperaturas al que se produce la gelificación de un polímero termosensible inverso.

La expresión "potenciador del contraste" se refiere a materiales capaces de ser monitorizados durante la inyección en un sujeto mamífero por métodos para la vigilancia y la detección de tales materiales, por ejemplo mediante radiografía o fluoroscopia. Un ejemplo de un agente potenciador del contraste es un material radiopaco. Agentes potenciadores del contraste, incluidos materiales radiopacos, pueden ser solubles en agua o insolubles en agua. Ejemplos de materiales radiopacos solubles en agua incluyen metrizamida, iopamidol, iotalamato de sodio, iodamida sódica y meglumina. Ejemplos de materiales radiopacos insolubles en agua incluyen metales y óxidos... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende una primera composición capaz de formar un tapón de polímero y, opcionalmente, una segunda composición, para uso en tratar litiasis en un lumen de un mamífero, que comprende las etapas de: 5 inyectar en un lumen de un mamífero, a una primera distancia aguas arriba de unos cálculos, una primera composición que comprende un polímero termosensible inverso, en donde dicha primera composición no contacta con dichos cálculos; formando con ello un tapón de polímero; opcionalmente, inyectar en dicho lumen, a una segunda distancia aguas arriba de dichos cálculos, una segunda composición, en donde dicha segunda composición no contacta con dichos cálculos; y permitir que la peristalsis provoque que dicho tapón de polímero atraviese dicho lumen, forzando con ello a dichos cálculos a salir de dicho lumen.

2. El medicamento de la reivindicación 1, en donde dicho polímero termosensible inverso es un copolímero de bloques, un copolímero al azar, polímero de injerto, o copolímero ramificado.

3. El medicamento de la reivindicación 2, en donde dicho polímero termosensible inverso es un polímero de bloques o un copolímero ramificado.

4. El medicamento de la reivindicación 1, en donde dicho polímero termosensible inverso es un poloxámero o poloxamina opcionalmente purificado. 20

5. El medicamento de la reivindicación 4, en donde dicho polímero termosensible inverso está opcionalmente purificado y se selecciona del grupo que consiste en poloxamina 1107, poloxamina 1307, poloxámero 338 y poloxámero 407.

6. El medicamento de la reivindicación 5, en donde dicho polímero termosensible inverso es un poloxámero 407 25 opcionalmente purificado.

7. El medicamento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicha primera composición tiene una temperatura de transición entre 10 ºC y 40 ºC, preferiblemente entre 15 °C y 30 °C.

8. El medicamento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicha primera composición comprende 5% a 30%, preferiblemente 10% a 25% de dicho polímero termosensible inverso.

9. El medicamento de cualquier reivindicación precedente, en donde el polímero termosensible inverso tiene un índice de polidispersidad de aproximadamente 1, 5 a 1, 0. 35

10. El medicamento de la reivindicación 1, que comprende la segunda composición.

11. El medicamento de la reivindicación 10, en donde dicha segunda composición comprende un agente potenciador

del contraste. 40

12. El medicamento de la reivindicación 11, en donde dicho agente potenciador del contraste se selecciona del grupo que consiste en materiales radiopacos, materiales paramagnéticos, átomos pesados, metales de transición, lantánidos, actínidos, colorantes y materiales que contienen radionucleidos.

13. El medicamento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho lumen es o es una parte de un riñón, vesícula biliar, uréter, vejiga urinaria, páncreas, glándula salival, intestino delgado o intestino grueso.

14. El medicamento de la reivindicación 13, en donde dicho lumen es o es una parte de un uréter o de un riñón.

15. El medicamento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicha litiasis es provocada por una piedra en un riñón, piedra pancreática, piedra salival o piedra biliar, preferiblemente por una piedra en un riñón.

16. El medicamento de cualquier reivindicación precedente, en donde dicho mamífero es un ser humano.