SUSPENSIÓN OLEOSA DE METRONIDAZOL.

Suspensión oleosa de metronidazol.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica veterinaria oral apetente consistente en una suspensión oleosa de metronidazol y que comprende metronidazol en un aceite comestible animal,

vegetal o mineral, y a su utilización para el tratamiento de la diarrea en animales, particularmente de la giardiosis, o incluso de enfermedades inflamatorias del aparato digestivo.

La presente invención se refiere a la preparación de una composición farmacéutica veterinaria basada en metronidazol que presenta una buena apetencia para los animales, y a su utilización para el tratamiento de diarreas en los animales, particularmente de la giardiosis, o incluso de enfermedades inflamatorias del aparato digestivo.

La giardiosis (también denominada giardiasis o lambliasis) es una infección intestinal causada por el parásito Giardia intestinalis o Giardia duodenalis, (anteriormente Giardia lamblia) que es un protozoo flagelado. Giardia intestinalis elige habitualmente su ubicación en lagos, cursos de agua, estanques contaminados por heces humanas y/o animales. La forma vegetativa (o trofozoíto) vive en el duodeno y mide 15 pm. La forma quística se encuentra en el colon y mide aproximadamente 10 pm; la que vive en el colon es la forma infectante y la que se encuentra en las heces. Este parásito es muy resistente (subsiste 2 meses a 8°C), la esterilización habitual del agua de bebida no es suficiente para eliminarlo, sin embargo, la ebullición y la congelación los destruyen.

Ciertos estudios describen una prevalencia del 10 y del 15% en el gato y el perro, respectivamente. Las infecciones son a menudo asintomáticas, pero pueden desarrollarse diarreas agudas y crónicas persistentes o intermitentes de tipo mucoso. Es una enfermedad frecuente sobre todo en comunidades de gatos en las que la transmisión se realiza de forma directa. Son especialmente los animales jóvenes los que son afectados.

Las giardias se descubren rutinariamente mediante el examen directo de las heces frescas en una disolución salina y tras una coloración para descubrir los trofozoítos, o incluso mediante la concentración y después una centrifugación de la muestra para descubrir los quistes. El diagnóstico no es siempre fácil debido a la excreción intermitente de los trofozoítos y los quistes. Igualmente se comercializan diferentes pruebas antigénicas.

Los tratamientos recomendados son particularmente:

- la administración de fenbendazol en una dosis de 50 mg/kg de peso corporal por día 5 durante 5 días; es el tratamiento mejor adaptado para cachorros de gato y de perro;

- la administración de metronidazol en una dosis de 25 mg/kg de peso corporal dos veces al día durante 5 días.

Además se recomienda descontaminar el entorno del animal con ayuda de disoluciones 10 basadas en amoníaco y bañarlo para eliminar los quistes que estuvieran presentes en el pelaje.

El metronidazol es un antibiótico y un antiparasitario que pertenece a los nitroimidazoles.

CH2CH2OH

Estructura química del metronidazol

Inhibe la síntesis de los ácidos nucleicos y es utilizado para el tratamiento de infecciones 20 relacionadas con bacterias anaerobias, así como protozoarias. Es eficaz, entre otros contra: Giardia duodenalis, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, las bacterias del género Clostridium o incluso Helicobacterpylori.

El metronidazol puede ser administrado por vía oral, intravenosa o tópica. Por vía oral, es 25 absorbido y pasa a la circulación sanguínea donde tiene una semivida de 6 a 8 horas.

El metronidazol es habitualmente prescrito por los veterinarios para tratar las diarreas en el perro, en particular la giardosis, así como las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino en el gato.

Por lo tanto, actualmente no existe una composición farmacéutica veterinaria, y la administración del metronidazol a los animales se realiza con medicamentos destinados al ser humano, lo más habitualmente en forma de comprimidos; esto presenta varios problemas:

- la forma de los medicamentos humanos debe ser modificada generalmente para hacerla compatible con su administración a un animal (disolución de un comprimido, por ejemplo);

- su dosis no se corresponde con la necesaria para el animal, y por lo tanto debe ser adaptada.

Además de ser una limitación para la curación del animal, esta «re-dosificación» representa un riesgo de error, incluso de una sobredosis indeseable de metronidazol cuyos síntomas más habituales son vómitos, pérdida completa del apetito, problemas de coordinación, aturdimiento,...

- finalmente, el metronidazol es un principio activo extremadamente amargo; es un producto que tiene un gusto final metálico persistente que implica inapetencia y disgusto; consecuentemente es difícil de hacer aceptar un medicamento que comprende metronidazol a los animales y obtener une observancia suficiente.

Para paliar estas molestias, la Solicitante ha investigado la preparación de una composición farmacéutica veterinaria oral que comprende metronidazol que se presenta en forma líquida, ya que se trata de una forma farmacéutica económica de producir y muy fácil de dosificar. Así ha conseguido preparar una suspensión oleosa de metronidazol que, además de ser estable y de presentar una forma que facilita la dosificación y la administración oral a los animales, se ha comprobado que tiene una excelente apetencia.

En el estado de la técnica se conocen formulaciones galénicas en particular para enmascarar el sabor de principios activos que lo necesiten; por ejemplo, la Solicitud Internacional WO 2004/058137 propone una formulación así en la que del 15 al 30% del principio activo se mezcla con un 60 al 80% de un éster de glicerol o de un ácido graso y un tensioactivo, a continuación se procede a un enfriamiento por pulverización de la mezcla con el fin de obtener las partículas sólidas con una granulometría inferior a 350 pm.

Durante la realización de los trabajos para la preparación de un medicamento líquido, la Solicitante ha constatado no obstante que la mezcla de principio activo con el éster de glicerol o el ácido graso no era indispensable para que el medicamento sea aceptado por 5 los animales, y que una suspensión oleosa de partículas de metronidazol con un tamaño específico era bien aceptada por los animales a pesar de la ausencia de recubrimiento en dichas partículas. El hecho de evitar el recubrimiento presenta unas ventajas evidentes con respecto al estado de la técnica entre las cuales se pueden citar, por ejemplo, una reducción del número de ingredientes y de etapas necesarias en la realización del 10 recubrimiento, que da como resultado una simplificación de la fabricación y una economía en los costes de producción.

La presente invención se refiere así a una composición farmacéutica veterinaria oral consistente en una suspensión oleosa de metronidazol que comprende:

- entre el 5 y el 30% en peso/volumen de metronidazol; y

- entre el 70 y el 95% en peso/volumen de al menos un vehículo oleoso;

Caracterizada porque el metronidazol se presenta en forma de partículas, de las que el 20 90% tienen un diámetro equivalente estrictamente superior a 6 pm; preferiblemente, el

90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente estrictamente superior a 6 pm e inferior o igual a 300 pm; más preferiblemente, el 90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente comprendido estrictamente entre 50 y 250 pm; más preferiblemente, el 90% de las partículas de metronidazol tienen un 25 diámetro equivalente comprendido estrictamente entre 90 y 250 pm, más preferiblemente, el 90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente comprendido estrictamente entre 125 y 250 pm o entre 90 y 200pm, y aún más preferiblemente, el 90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente comprendido estrictamente entre 125 y 200 pm; el diámetro equivalente se mide mediante 30 granulometría por láser, por ejemplo, con ayuda de un aparato del tipo Laser Malvern Mastersizer 2000. Estas mediciones permiten obtener los valores del D50 (tamaño máximo de al menos el 50% de las partículas, así como los valores del D90 (tamaño máximo de al menos el 90% de las partículas).

La expresión «diámetro equivalente» o «diámetro» designa, en el marco de la presente invención, el diámetro de una esfera equivalente, es decir, el diámetro medio de la partícula, que es considerada, por aproximación, como una esfera perfecta. Alternativamente, las partículas se hacen pasar por un tamiz, por ejemplo, un tamiz Retsch, por ejemplo con un diámetro de 20 cm. El tamizado tiene como efecto no dejar pasar a través de la malla más que las partículas con un tamaño inferior al valor del tamiz: por ejemplo, un tamiz de 180 pm permitirá obtener una composición en la que el 100% de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 180 pm en al menos una de sus dimensiones. El valor de la malla del tamiz se asimila, en el marco de la presente invención, a un valor... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica veterinaria oral consistente en una suspensión oleosa de metronidazol que comprende:

- entre el 5 y el 30% en peso/volumen de metronidazol; y

- entre el 70 y el 95% en peso/volumen de al menos un aceite comestible animal, vegetal o mineral;

caracterizada porque el metronidazol se presenta en forma de partículas, de las que el 90% tiene un diámetro equivalente estrictamente superior a 6 pm.

2. Composición farmacéutica veterinaria oral según la reivindicación 1, caracterizada porque el 90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente

estrictamente superior a 6 pm e inferior o igual a 300 pm; más preferiblemente, el 90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente comprendido estrictamente entre 50 y 250 pm, aún más preferiblemente, el 90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente comprendido estrictamente entre 90 y 200 pm, y aún más preferiblemente, el 90% de las partículas de metronidazol tienen un diámetro equivalente 20 comprendido estrictamente entre 125 y 200 pm, medido mediante granulometría por láser.

3. Composición farmacéutica veterinaria oral según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque el aceite se elige de entre aceite de soja, de coco, de palma,

Miglyol®, aceite de hígado de bacalao, parafina y sus mezclas.

4. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende:

- entre el 0,1 y el 5% en peso/volumen de un agente dispersante elegido de entre mono,

di o triestearato de aluminio, sílice coloidal hidrófila (Aerosil 200), aceite de ricino hidrogenado; y/o

- entre el 0,1 y el 5% en peso/volumen de al menos un agente tensioactivo no iónico.

5. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende entre el 0,1 y el 15% en peso/volumen de un aroma natural o artificial.

6. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende entre el 0,005 y el 2% en peso/volumen de al menos un agente antioxidante, preferiblemente entre el 0,01 y el 0,5% en peso/volumen elegido de entre butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), galato de propilo, palmitato de ascorbilo, alfa-tocoferol y sus mezclas.

7. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque está acondicionada en un dispositivo que permite su dosificación.

15 8. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino en animales domésticos.

9. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización en el tratamiento de la diarrea, en particular de

la diaria de origen parasitario o bacteriano en animales domésticos.

10. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque

la diarrea de origen parasitario es giardosis.

11. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, y caracterizada porque el animal es joven.

12. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el animal joven es un perro o un gato.

13. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada porque se administra en una dosis que representa un aporte de metronidazol comprendido entre 10 y 50 mg/kg de peso corporal en dos tomas diarias.

14. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada porque dicha composición se administra durante entre 3 y 10 días consecutivos.

15. Composición farmacéutica veterinaria oral según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 para su utilización según la reivindicación 14, caracterizada porque la composición se administra durante 5 días consecutivos.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 19.12.2013 Fecha de prioridad: 27-12-2012

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

(5) int. ci.: Ver Hoja Adicional

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Reivindicaciones

afectadas

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Wedgewood Pharmacy: "METRONIDAZOLE: ORAL OIL SUSPENSION", Internet Archive: Wayback Machine, 31.12.2011, páginas 1-2, XP055071326, Recuperado de internet: URL: http://web.archive.org/web/20111101164250/http://wedgewoodpetrx.com/items/metronidazole- oral-oil-suspension.html

[recuperado el 15.07.2013] y Wedgewood Pharmacy: "METRONIDAZOLE: ORAL OIL SUSPENSION", 31.12.2011, páginas 1-2, XP055071596, Recuperado de internet:

URL: http://wedgewoodpetrx.com/items/metronidazole-oral-oil-suspension.html [recuperado el 15.07.2013],

Rosemont Pharmaceutical Ltd: "Norzol 200mg/5ml Oral Suspensión", Patient Information Leaflet, 01.03.2001, páginas 1-4, XP055071604, Recuperado de internet:

URL: http://www . medicines. org.uk/emc/pdfviewer.aspx?isAttachment=true&documentid=10594, [recuperado el 16.07.2013],

WO 03099259 A1 (VIRBAC SA et al.) 04.12.2003, todo el documento.

Mims/mydr: "Flagyl - Consumer Medicine Information", 01.09.2009, páginas 1-2, XP055071616, Recuperado de internet: URL: http://www.mydr.com.au/cmis/ReducedPDFs/CMR07087.pdf [recuperado el 16.07.2013],

FR 2335204 A1 (BAYER AG) 15.07.1977, todo el documento.

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