Soluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden taurinamida, derivados, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina.

Un método de mantenimiento de la permeabilidad y de prevención de la infección de un catéter de hemodiálisis,

comprendiendo el método:

- la adición a dicho catéter de una solución de bloqueo de catéteres que comprende:

a. al menos un derivado de taurinamida;

b. un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos biológicamente aceptables y sales biológicamente aceptables de los mismos; y

c. heparina a baja concentración, en una concentración de 50 a 2.500 unidades por ml de la composición, siendo dicha concentración de heparina suficiente para evitar las reacciones del derivado de taurinamida con la sangre estancada, pero lo suficientemente baja para que la expulsión y/o el derrame de la solución en el torrente sanguíneo del paciente suponga un bajo riesgo de hemorragia para el paciente.

Soluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden taurinamida, derivados, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina Campo técnico (campo de la invención)

La presente invención se refiere a una composición mejorada para la prevención de la infección y la coagulación en los catéteres de hemodiálisis. La invención se refiere además a una composición mejorada para mantener la permeabilidad de los catéteres permanentes que forman parte de un acceso sanguíneo central.

Antecedentes de la invención En la técnica, se conocen bien los sistemas de acceso de hemodiálisis para acceder al sistema vascular de los pacientes con el fin de intercambiar la sangre entre el sistema vascular y un aparato de procesamiento externo. El más simple de dichos métodos es un solo catéter colocado directamente en la vena yugular derecha del paciente con el extremo distal extendido en el sistema venoso central, normalmente, en la vena cava superior. Otros sistemas más complejos, por ejemplo, los puertos, por lo general, implican también la presencia de catéteres permanentes. Normalmente, el intercambio de sangre para el tratamiento de hemodiálisis implica elevados caudales sanguíneos en condiciones diseñadas para no inducir la tensión de corte más allá de un cierto nivel con el fin de no dañar los glóbulos rojos ni activar las plaquetas.

Como con cualquier dispositivo implantado, la colocación de un objeto que debe permanecer en el paciente durante un período prolongado de tiempo da lugar a la probabilidad de infección del torrente sanguíneo potenciada por el dispositivo permanente. El riesgo de infección se ve seriamente agravado por el hecho de que dichos dispositivos son manejados y manipulados con frecuencia por los trabajadores de la salud, lo que conduce a la colonización microbiana de las superficies internas del catéter, es decir, la formación de una biopelícula en la luz del mismo. La infección de un depósito de biopelícula es mucho más grave que una simple infección, dado que a menudo es imposible de erradicar por medios convencionales. En los casos refractarios, se debe extraer el dispositivo para tratar al paciente de manera eficaz. Como resultado de ello, la literatura, tanto científica como de patentes, está repleta de sugerencias esperanzadoras pero no definitivas en cuanto a la manera de combatir, o al menos mantener a raya, las infecciones relativas a los catéteres.

En la descripción de las metodologías para prevenir o tratar la infección de los catéteres, los autores y facultativos generalmente se refieren al "bloqueo" del catéter, pero también a veces se usa el término de "lavado" del catéter. El uso del término "lavado" es ambiguo y, por lo tanto, se hace necesaria una explicación terminológica. Con respecto a los catéteres implantados, los autores y los facultativos suelen hablar de "bloqueo" de un catéter entre cada uso. En este contexto, "bloqueo" significa llenar la luz del catéter con una sustancia que sea biocida o un anticoagulante, pero preferentemente con ambos, y dejarla ahí hasta un nuevo uso del catéter. (Por lo general, el "bloqueo" de un catéter con una solución dada también incluye en el supuesto procedimiento el seguimiento de la retirada previa de la solución del catéter usando, por ejemplo, una jeringa para extraer la solución del catéter cada vez que se deba volver a usar el catéter) . Por ejemplo, en el pasado, los autores o facultativos hablaban de la heparina para bloquear los catéteres. Ese uso del término es relativamente inequívoco.

Sin embargo, los autores y facultativos no han usado los términos "lavar" y "lavado" de forma inequívoca. La mayoría de las veces, el término "lavado" tiene un significado que es familiar para los no expertos, es decir, enviar un fluido a través del catéter o al interior del mismo y volver a sacarlo de nuevo rápidamente a modo de lavado. No obstante, una fracción importante de autores y facultativos también usa los términos "lavar" y "lavado" como sinónimo de "bloquear" y "bloqueo", como se han definido anteriormente, es decir, con el significado de introducir una solución en un catéter y dejarla en el mismo durante un período prolongado de tiempo, para luego extraerla cuando el facultativo desee infundir al paciente o retirar el fluido del paciente. En la presente solicitud, se pretende que, en general, los términos “lavar” y “lavado” tengan el significado antiguo. Sin embargo, al revisar el material publicado se ha de tener en cuenta el otro uso.

Para el tratamiento de dispositivos tales como catéteres con el fin de prevenir infecciones, se han usado antibióticos, pero el uso crónico de los mismos como profilácticos acelera la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. Los avances en el bloqueo de los catéteres descritos en la literatura científica y en otros documentos de patente han implicado el uso de una sustancia generalmente conocida como taurolidina y/o taurinamida y derivados de taurinamida para un uso antimicrobiano habitual, en particular, en los catéteres. La taurolidina y los compuestos relacionados son biocidas, pero se sabe que no provocan el desarrollo de cepas bacterianas resistentes. Por ejemplo, Sodemann, patente de EE.UU. Nº 6.166.007, expedida el 26 de diciembre de 2000 y Sodemann, patente de EE.UU. Nº 6.423.706, expedida el 23 de julio de 2002, entre otros, desvelaron el uso de la taurolidina y otros compuestos relacionados con la taurinamida como parte de una solución de bloqueo de catéteres. Otra técnica anterior relevante adicional incluye la patente de EE.UU. Nº 5.077.281.

La coagulación de la sangre en el interior de los catéteres del o conectados al sistema vascular también ha demostrado ser problemática, y se han probado muchos métodos para su prevención, en particular, para la inhibición de la obstrucción del catéter, que puede disminuir o destruir la utilidad del mismo. Es un procedimiento

convencional lavar la sangre de los catéteres y luego bloquearlos con un anticoagulante pesado, normalmente, con solución de bloqueo de heparina. Desafortunadamente, la heparina por sí sola no tiene capacidad biocida, pero a menudo se ignora esta deficiencia.

Las prácticas actuales de mantenimiento de catéteres arteriales permanentes, particularmente, con respecto a los catéteres de hemodiálisis, han evolucionado hasta el punto de que las prácticas de facto actuales requieren la instilación de heparina a una concentración muy elevada como bloqueo entre cada uso. Normalmente, la concentración de bloqueo de heparina es de 5.000 unidades por ml. A modo comparativo, los niveles terapéuticos en sangre para prevenir la coagulación en pacientes con trastornos en los que la sangre tiende a formar coágulos están generalmente en el intervalo de 0, 2 a 0, 4 unidades por ml. También se sabe que la sangre usada en experimentos de laboratorio se puede mantener en estado líquido (es decir, no coagulada) mediante el uso de una concentración de heparina en el intervalo de 5 unidades o menos.

Por desgracia, y en contra de lo que sería una buena práctica de bloqueo de catéteres, a veces el personal médico lava la heparina -en el sentido del flujo- desde el catéter directamente en el paciente en lugar de extraerla, por ejemplo, con una jeringa. Dichos hechos pueden ser accidentales o incluso, en algunos casos, intencionados si el facultativo intenta desbloquear un catéter coagulado. Una consideración importante en el uso de heparina es que si se introduce demasiada heparina en el sistema vascular del paciente, este se puede volver sistémicamente anticoagulado, lo que supone un riesgo significativo de desangrado para el paciente, es decir, de que muera debido a una hemorragia no controlada. Además, algunos pacientes son alérgicos a la heparina. Por ambas razones, es importante reducir al mínimo la administración sistémica de heparina.

Las patentes de Estados Unidos Nº 6.166.007 y 6.423.706, citadas anteriormente, desvelan soluciones a base de derivados de taurinamida, preferentemente taurolidina, combinadas con sales biológicamente benignas y sus ácidos correspondientes, lo más preferentemente sales de citrato, junto con ácido cítrico, como soluciones de bloqueo para catéteres y soluciones para el mantenimiento de implantes que tienen tanto propiedades antimicrobianas como anticoagulantes. La selección de concentraciones óptimas de estas sustancias, controlando a la vez el pH de la solución para que sea en general ligeramente ácido, aumenta la eficacia antimicrobiana de la taurolidina en solución.

Se podrían usar otras sustancias como anticoagulantes, por ejemplo, EDTA, enoxaparina sódica, cumarina, derivado de indanodiona,... [Seguir leyendo]

1. Un método de mantenimiento de la permeabilidad y de prevención de la infección de un catéter de hemodiálisis, comprendiendo el método:

- la adición a dicho catéter de una solución de bloqueo de catéteres que comprende:

a. al menos un derivado de taurinamida;

b. un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos biológicamente aceptables y sales biológicamente aceptables de los mismos; y

c. heparina a baja concentración, en una concentración de 50 a 2.500 unidades por ml de la composición, siendo dicha concentración de heparina suficiente para evitar las reacciones del derivado de taurinamida con

la sangre estancada, pero lo suficientemente baja para que la expulsión y/o el derrame de la solución en el torrente sanguíneo del paciente suponga un bajo riesgo de hemorragia para el paciente.

2. Un método de mantenimiento de la permeabilidad y de prevención de la infección de un catéter de hemodiálisis de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el método:

- la adición de una solución de bloqueo de catéteres que comprende citrato de taurolidina y ácido cítrico al 15 catéter;

- el mantenimiento del pH en el intervalo de 5, 2 a 6, 5; -la adición de heparina a baja concentración, a una concentración de 50 a 2.500 unidades por ml de la composición, al catéter.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que la heparina a baja concentración está en el intervalo de 50 20 unidades por ml a 1.750 unidades por ml.

4. El método de la reivindicación 3, en el que la heparina a baja concentración está en el intervalo de 50 unidades por ml a 500 unidades por ml.

5. El método de la reivindicación 4, en el que la heparina a baja concentración está en el intervalo de 50 unidades por ml a 150 unidades por ml.

6. Una composición de solución de bloqueo adecuada para el tratamiento y la prevención de la infección, así como de la reducción del flujo en un catéter de hemodiálisis que comprende:

a. al menos un derivado de taurinamida;

b. un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos biológicamente aceptables y sales biológicamente aceptables de los mismos; y

c. heparina a baja concentración, en una concentración de 50 a 2.500 unidades por ml de la composición, siendo dicha concentración de heparina suficiente para evitar las reacciones del derivado de taurinamida con la sangre estancada, pero lo suficientemente baja para que la expulsión y/o el derrame de la solución en el torrente sanguíneo del paciente suponga un bajo riesgo de hemorragia para el paciente 7. La composición de la reivindicación 6, en la que el derivado de taurinamida es taurolidina.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que la heparina a baja concentración está en el intervalo de 50 a 1.750 unidades por ml.

9. La composición de la reivindicación 6, en la que la heparina a baja concentración está en el intervalo de 50 a 500 unidades por ml.

10. La composición de la reivindicación 6, en la que la heparina a baja concentración está en el intervalo de 50 a 150 40 unidades por ml.

11. La composición de la reivindicación 7 que comprende ácido cítrico como ácido biológicamente aceptable y citrato como sal biológicamente aceptable en una combinación que lleva el pH de la composición a un intervalo de 5, 2 a 6, 5.