Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido.

4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pindo[3',4':

4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1- (4-fluorofenil)-1-butanona en forma de cristal de sal de adición de ácido toluensulfónico.

Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención hace referencia a cristales de sal de adición de ácido toluensulfónico de gamma- 5 carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido, el método de producir y usar dichos cristales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] Las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido y sus sales farmacéuticamente aceptables se representan mediante la estructura de núcleo mostrada en la Fórmula 1J:

Formula 1J

[3] Estos compuestos se revelan en WO 2/771; WO 2/772; WO 2/771; patente 2 estadounidense n° 6.713.471, 6.552.17, 7.81.455, 6.548.493, 7.71.186; nueva emisión de la patente

estadounidense n° 39.68, 39.679; y solicitud provisional estadounidense n° 6/96.473.

[4] Se ha descubierto que estos compuestos son útiles como agonistas y antagonistas del receptor 5-HT2 usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo un trastorno asociado a la modulación del receptor 5HT2C o 5HT2A seleccionado entre obesidad, anorexia, bulimia, depresión, ansiedad,

psicosis, esquizofrenia, migraña, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.

[5] Como una base libre, las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido existen en forma liquida 3 y son susceptibles de N-oxidación y/o degradación. Dichas características inestables podrían hacer que estos

compuestos no fueran deseables como productos farmacéuticos. La técnica precedente revela un gran número de derivados de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido en forma de base libre así como un gran número de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo clorhídricas, bromhfdricas, sulfúricas, sulfámicas, fosfóricas, nítricas y similares; y sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético, 35 propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Del gran número de posibles compuestos de sales farmacéuticamente aceptables revelados en la técnica precedente, ninguno demostró tener una estabilidad particular o propiedades deseadas. Puesto que numerosos compuestos farmacéuticos pueden 4 existir en diferentes formas físicas (p.ej., líquido o sólido en diferentes formas cristalina, amorfa, polimorfa, de hidrato o solvato) que pueden variar la estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad o farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción o similares) y/o bioequivalencia de un fármaco, es de vital importancia en el desarrollo farmacéutico identificar un compuesto farmacéutico de forma física óptima (p.ej., una base libre o sal en forma sólida, líquida, cristalina, de hidrato, de solvato, amorfa o polimorfa).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[6] Hemos descubierto de manera sorprendente que una gamma-carbolina fusionada con heterociclo sustituido concreta es especialmente estable en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico y es especialmente ventajosa en la preparación de formulaciones galénicas de diversos y variados tipos. Por lo tanto, la presente invención proporciona sal tosilato de 4-((6bR,1aS)-3-metil-2,3,6b,9,1,1a-hexah¡dro-1H- pirldo[3,4: 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona en forma sólida ("sal sólida de la presente invención"). En concreto, la presente invención proporciona cristal de sal tosilato de 4-((6bR,1aS)-3- metil-2,3,6b,9,1,1a-hexahidro-1 H-pirido[3,4:4,5]pirolo[1,2,3-de]quinoxal¡n-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona ("cristales de sal de la presente invención"). Se ha descubierto de manera sorprendente que los cristales de sal de la presente invención son especialmente estables y preferidos para uso galénico y/o terapéutico. Por lo tanto, la Invención proporciona lo siguiente:

1.1 Cristales de sal de la presente invención en forma cristalina seca;

1.2 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de aguja;

1.3 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de escama (p.ej., escamas finas o fragmentos de escama);

1.4 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.2, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustanclalmente libres de cualquier otra forma, p.ej., libre o sustancialmente libre, p.ej., menos del 1% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente ,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente ,1% en peso de forma amorfa;

1.5 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, p.ej., menos del 1% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente ,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente ,1% en peso de otras formas de cristal;

1.6 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, donde dichos cristales de sal se encuentran en una forma de cristal sencillo y se encuentran libres o sustanclalmente libres de cualquier otra forma, p.ej., menos del 1% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente ,1%, más preferiblemente menos de aproximadamente ,1% en peso de formas amorfas y otras formas de cristal;

1.7 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.6, donde dichos cristales de sal no se encuentran en forma de hidrato o solvato;

1.8 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, donde dichos cristales de sal no se encuentran en forma de hidrato o solvato;

1.9 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos dos valores 2-theta seleccionados entre aquellos expuestos a continuación ("Forma de cristal A"):

1.1 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.9, donde dichos cristales de sal presentan un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos cinco valores 2-theta seleccionados entre aquellos expuestos a continuación ("forma de cristal A"):