Sistema polimérico de administración para una solución a base de prostaglandina no viscosa sin conservantes.

Una solución oftálmica que incluye:

- al menos una prostaglandina;

- un agente de solubilización;

- un agente de gelificación de tipo carbómero;

- un agente que inhibe la polimerización del carbómero;

- un agente de co-gelificación/co-solubilización,

En la que:

- la solución tiene una viscosidad de Brookfield a 25 ºC que está entre 8 y 20 mPa.s;

- la solución no contiene conservantes antimicrobianos.

Sistema polimérico de administración para una solución a base de prostaglandina no viscosa sin conservantes Campo de la invención

La invención se refiere a gotas para los ojos o a una solución oftálmica cuyo principio activo incluye al menos una prostaglandina, no conteniendo dicha solución agentes antimicrobianos, en particular del tipo de amonio cuaternario (tales como cloruro de benzalconio [BAK]).

De forma más precisa, y en el contexto de la invención, se ha desarrollado un sistema de administración polimérico para permitir que la solución de prostaglandina sea tan eficaz como una solución que contiene BAK, pero sin las desventajas desde un punto de vista toxicológico y alergénico.

Técnica anterior

Las prostaglandinas son principios activos bien conocidos administrados por vía tópica en seres humanos o en animales en forma de gotas para los ojos para el tratamiento del glaucoma. La dosis habitual de estas fórmulas es 1 gota al día en cada ojo, en el entendimiento de que las prostaglandinas también se pueden usar en combinación con un segundo agente antiglaucoma tal como, por ejemplo, bloqueadores beta, inhibidores de la anhidrasa carbónica o agonistas alfa-adrenérgicos.

La primera desventaja de las prostaglandinas es que no son solubles en agua, lo que significa que requieren una etapa de solubilización antes de incluirlas en la solución de gotas para los ojos.

Además, otra limitación para el formulador es proponer una solución oftálmica que sea químicamente estable en el tiempo a temperatura ambiente, en la práctica durante un período de 18 a 24 meses. Otra característica requerida de la solución oftálmica es que debería permanecer estable en relación con el envase en el que se almacena, en particular envases de plástico tales como polietileno de baja densidad (LDPE).

Una última restricción que puede surgir es evitar la contaminación de la solución oftálmica por agentes antimicrobianos, en particular en envases de múltiples dosis. Este problema se puede resolver, sin embargo, usando un envase de una sola dosis unitaria o un sistema especializado para éste (sistemas ABAK® o COMOD®, por ejemplo).

Por lo tanto, hasta la fecha, la mayoría de las soluciones oftálmicas a base de prostaglandina en el mercado incluyen un conservante que, más allá de sus propiedades antimicrobianas, también asegura la solubilización del principio activo y parcialmente, su estabilización. Un ejemplo de ésto es el producto comercializado por Pfizer bajo la marca Xalatan , que combina latanoprost y BAK a un ,2 % en peso. Se debería señalar que, a pesar de la presencia de BAK, estas gotas oculares no son estables a temperatura ambiente y se deben almacenar en frío, a una temperatura de aproximadamente 5 °C. Además, la compañía Allergan comercializa gotas para los ojos bajo la marca Lumigan®, que combina blmatoprost y BAK a un ,5 % en peso.

Sin embargo, muchas publicaciones no recomiendan el uso de conservantes antlmlcroblanos, y en particular BAK, para tratamientos a largo plazo en oftalmología, tal como es en particular el caso del glaucoma, debido a problemas de tolerancia (sobre esta materia, véase "The New Class of Oftalmlc Agents: Here's how to choose the right prostaglandin forthe each patient" de J. James Thimons, O.D., F.A.A.O.- Optometric Management, mayo de 22).

Por lo tanto, en la actualidad se ha establecido que los conservantes antlmlcroblanos son tóxicos para el uso a largo plazo, hasta tal punto que hoy en día existe una tendencia a limitar su uso mediante la reducción de su concentración tanto como sea posible en gotas para los ojos o, Incluso mejor, para eliminarlos completamente de las fórmulas.

Este problema se tuvo en cuenta en el documento WO 97/29752, por ejemplo, que desvela el uso de un agente no iónico de tipo Cremophor® en lugar de BAK. En la fórmula propuesta, la concentración de BAK se limita a un ,1 % en peso, siendo la concentración de Cremophor® EL de un ,5 % en peso. Un producto comercializado por Alcon, denominado Travatan®, se puede encontrar en el mercado, que combina Travoprost, BAKy Cremophor®.

Además, se ha propuesto Polisorbato 8 en soluciones oftálmicas para reducir parcialmente la concentración de BAK, tal como es el caso, por ejemplo, del producto comercializado por Novartls bajo la marca Rescula®, que combina unoprostona con una mezcla de BAKy polisorbato 8 a un ,15 % en peso de la solución.

Por otro lado, el documento US24/8266 describe una solución oftálmica sin BAKy que contiene una mezcla de latanoprost y polisorbato 8. Otra técnica anterior relevante es el documento FR 2 918 891.

Por lo tanto, el problema que la invención propone resolver es desarrollar una fórmula a base de prostaglandina que satisface al menos las siguientes condiciones:

- no contiene conservantes antimicrobianos;

- es estable en el tiempo en una solución a temperatura ambiente (de 18 a 24 meses, como mínimo);

- es compatible con el envase de plástico en el que se almacena normalmente, en particular envases de LDPE;

- es prácticamente tan eficaz, en términos de reducción de la presión ¡ntraocular (IOP), tal como los productos disponibles con una base de BAK.

Otro objetivo es proponer una formulación que es suficientemente fluida para su envasado usando una técnica de envasado aséptico tal como "Soplado-Llenado-Sellado" (unidad de una sola dosis).

Descripción de la invención

El Solicitante ha desarrollado un nuevo sistema de administración que permite que la prostaglandina actúe con la misma eficacia que la indicada con BAK.

Más allá de su papel conservante, BAK, y más en general las moléculas de amonio cuaternario, tienen un efecto denominado "jabón" que proporciona una mayor penetración de las moléculas de principio activo en el tejido ocular, pero por otro lado, tienen un efecto tóxico (irritación, sequedad ocular, inflamación, etc.). Por lo tanto, el sistema de administración desarrollado en la invención proporciona penetración y actividad equivalentes usando un mecanismo de acción diferente. En cualquier caso, no presenta las desventajas de los conservantes convencionales del tipo BAK.

De forma más precisa, la presente invención se refiere a una solución oftálmica que incluye:

- al menos una prostaglandina;

- un agente de solubilización;

- un agente de gelificación de tipo carbómero;

- un agente que inhibe la polimerización del carbómero;

- un agente de co-gelificación/co-solubilización.

Tal como se ha mencionado anteriormente, una solución de este tipo no contiene ventajosamente conservantes antimicrobianos, ventajosamente del tipo de amonio cuaternario, e incluso más ventajosamente cloruro de benzalconio (BAK).

En el resto de la descripción, "conservante antimicrobiano" designa un conservante con propiedades antimicrobianas, es decir, un compuesto capaz de proteger la solución oftálmica de una posible contaminación microbiana. Dicho conservante tal como se menciona en la invención se va a distinguir de los conservantes que actúan en la conservación química de la solución, por ejemplo, antioxidantes tales como EDTA.

La solución que se reivindica contiene al menos una prostaglandina como su principio activo. En la práctica, existe al menos una prostaglandina en la solución y éstas se eligen entre el grupo que incluye éster de isopropilo de 17-fenil- 13,14 dihidro trinor prostaglandina F2a (latanoprost), 2-etil prostaglandina F2a, éster de isopropilo de (+)- fluprostenol (travoprost), amida de 17-fenil trinor prostaglandina F2a, etil amida de 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2a (bimatoprost), tafluprost prostaglandina F2a etanolamida, bimatoprost (ácido libre)-d4, b¡matoprost-d4, etil amida de latanoprost, 13,14 dihidro-15-ceto-2-etil prostaglandina F2a (unoprostona), éster de isopropilo de 13,14 dihidro-15-ceto-2-etil prostaglandina F2a (éster de isopropilo de unoprostona). De forma ventajosa, se usa latanoprost.

De acuerdo con otra característica, la concentración de prostaglandina en la solución está entre un ,2 y un ,15 % (p/v).

Convencionalmente, la prostaglandina o prostaglandinas se pueden combinar con un segundo principio activo, en particular con otras clases de agentes antiglaucoma para que de este modo pueden trabajar de forma sinérgica. Por ejemplo, éstos pueden incluir los bloqueadores beta elegidos entre el grupo que incluye maleato de timolol y cloruro de carteolol, inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como los que, por ejemplo, se eligen entre el grupo que incluye cloruro de dorzolamida, o agonista alfa-adrenérgico tal como, por ejemplo, tartrato de brimonidina. Ejemplos de combinaciones... [Seguir leyendo]

1. Una solución oftálmica que incluye:

- al menos una prostaglandina;

- un agente de solubilización;

- un agente de gelificación de tipo carbómero;

- un agente que inhibe la polimerización del carbómero;

- un agente de co-gelificación/co-solubilización,

En la que:

- la solución tiene una viscosidad de Brookfield a 25 °C que está entre 8 y 2 mPa.s;

- la solución no contiene conservantes antimicrobianos.

2. Solución de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que tiene una viscosidad de Brookfield a 25 °C que está entre 1 y 14 mPa.s.

3. Solución de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que los conservantes antimicrobianos son de tipo amonio cuaternario, e incluso más ventajosamente cloruro de benzalconio (BAK).

4. Solución de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que la concentración del agente de gelificación está entre un ,5 y un ,15 % (p/v).

5. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la prostaglandina se elige entre el grupo que incluye áster de isopropilo de 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2a (latanoprost), 2-etil prostaglandina F2a, áster de isopropilo de (+)- fluprostenol (travoprost), amida de 17-fenil trinor prostaglandina F2a, etil amida de 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2a (bimatoprost), tafluprost prostaglandina F2a etanolamida, bimatoprost (ácido libre)-d4, bimatoprost-d4, etil amida de latanoprost, 13,14 dihidro- 15-ceto-2-etil prostaglandina F2a (unoprostona), áster de isopropilo de 13,14 dihidro-15-ceto-2-etil prostaglandina F2a (áster de isopropilo de unoprostona), de forma ventajosa latanoprost.

6. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la concentración de prostaglandinas en la solución está entre un ,2 y un ,15 % (p/v).

7. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el agente que inhibe la polimerización del carbómero es una fuente de iones sodio, ventajosamente EDTA sódico, acetato sódico o cloruro sódico.

8. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que el agente de solubilización es hidroxiestearato de macrogolglicerol.

9. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que el agente de co- gelificación / co-solubilización es un polímero elegido entre el grupo que incluye polietilenglicol (PEG), alcohol de polivinilo (PVA) o polivinilpirrolidona (PVP).

1. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que la solución es estable durante al menos 18 meses a temperatura ambiente (25 o 3 °C).

11. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizada por que la solución es compatible con frascos de un solo uso o de múltiples usos fabricados con LDPE que no contiene aditivos.

12. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que también contiene un agente antiglaucoma elegido entre el grupo que incluye bloqueadores beta, inhibidores de la anhidrasa carbónica y agonistas alfa-adrenérgicos.

13. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada por que también contiene un aditivo elegido entre el grupo que incluye agentes isotónicos, antioxidantes y sistemas tampón.

14. Solución tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso para tratar glaucoma y/o reducir la presión intraocular.

15. Solución de acuerdo con la reivindicación 14 que consiste en administrar por vía tópica una gota de dicha solución un día a cada ojo en seres humanos o en animales.

16. Frasco de un solo uso o de múltiples dosis fabricado con LDPE que no contiene aditivos que contiene la solución oftálmica cubierta por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.