FORMA GALÉNICA SÓLIDA PARA LA ADMINISTRACIÓN OCULAR DE UN PRINCIPIO ACTIVO, INSERTO OFTÁLMICO SÓLIDO Y SOLUBLE Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE UN INSERTO DE ESTE TIPO.

Forma galénica sólida para la administración ocular de un principio activo,

caracterizada porque ésta: -comprende al menos un excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico; -es seca y rígida; -se obtiene por un procedimiento elegido entre: la compresión directa, la compresión por vía seca, la compresión por vía húmeda, la compresión de un liofilizado, efectuándose la compresión a una temperatura inferior a 45ºC, y la liofilización; y -presenta un tiempo de desintegración que libera el principio activo en el fondo de saco conjuntivo, inferior a 2 horas

La presente invención se refiere a una forma galénica sólida para la administración ocular de un principio activo, a un inserto oftálmico sólido y soluble obtenido a partir de esta forma, así como a un procedimiento de fabricación de un inserto de este tipo.

La forma galénica de la invención puede ser utilizada indiferentemente en medicina humana o veterinaria para una acción local o sistémica.

Numerosas composiciones farmacéuticas se utilizan en el tratamiento de afecciones oculares. Estas composiciones son en general formas líquidas, geles o pomadas. Por el hecho de la secreción y del drenaje del líquido lagrimal, estas formas no permiten un suficiente tiempo de contacto para una penetración satisfactoria del o de los principio activos a nivel de la córnea.

Desde 1973 han aparecido formas sólidas secas de tipo inserto para depositar en el fondo de saco conjuntivo. Estos insertos son generalmente compuestos de una matriz de polímeros insolubles destinados a liberar el principio activo de manera prolongada. Por tanto, deben ser retirados del fondo de saco conjuntivo después de un tiempo de contacto suficiente. Tales formas están indicadas particularmente cuando el tratamiento prescrito deba ser de larga duración o que requiera un tiempo de contacto prolongado. El empleo de este tipo de inserto se investiga igualmente para la administración de una dosis precisa de un principio activo.

A veces, tales insertos insolubles pueden presentar el inconveniente de liberar lentamente los principios activos retenidos en la matriz. Igualmente, pueden ser incompatibles cuando se busca una acción inmediata.

Por el hecho de esta matriz insoluble, la dosis de principio activo se debe aumentar y el perfil de liberación no siempre se controla, puesto que una cierta cantidad de principio activo no se libera por la matriz polimérica. Otro inconveniente de estas formas es que deben ser retiradas después de su utilización con un riesgo de ruptura del inserto en el momento de su retirada.

Insertos oculares solubles biodegradables se han puesto a punto a partir de polímeros biocompatibles hidrosolubles. Estos insertos se destinan igualmente a una liberación prolongada y controlada de una sustancia medicamentosa por solubilización

o hinchazón lenta y progresiva de los polímeros utilizados.

El documento US-A-4 179 497 describe insertos oftálmicos de pilocarpina a base de una matriz de hidroxipropilcelulosa (HPC), realizada por extrusión o por compresión-moldeo en caliente. Los insertos obtenidos, que aprovechan las propiedades termoplásticas del HPC, son blandos y flexibles después de la compresión. Administrados en el ojo, se reblandecen y después se disuelven lentamente. La conformación en caliente puede degradar los principios activos sensibles.

Por tanto, sería deseable disponer de formas galénicas sólidas para la administración ocular de principios activos, que permitan una liberación rápida de este último.

Sería igualmente deseable disponer de formas galénicas sólidas para la administración ocular de principios activos, que permitan una liberación controlada, así como de insertos oftálmicos solubles que permitan una liberación rápida y controlada de los principios activos.

De manera general, es siempre deseable limitar al máximo el número total de ingredientes, por ejemplo por cuestiones de costes o de interacción entre los diferentes componentes.

Es por lo cual la presente solicitud tiene por objeto una forma galénica sólida para la administración ocular de principios activos de la invención, caracterizada porque comprende al menos un excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico, y porque ésta se obtiene por un procedimiento elegido entre la compresión y la liofilización, de tal manera que se pueda desintegrar en el fondo de saco conjuntivo y, especialmente, una forma galénica sólida para la administración ocular de un principio activo, caracterizada porque comprende al menos un excipiente hidrosoluble y biocompatible para uso oftálmico y porque se obtiene por un procedimiento elegido entre:

- la compresión directa

- la compresión por vía seca

- la compresión por vía húmeda

- la compresión de un liofilizado, efectuándose la liofilización a una temperatura inferior a 45ºC, y

- la liofilización, de tal manera que se pueda desintegrar y liberar el principio activo en el fondo de saco conjuntivo.

La forma galénica según la invención es seca y rígida.

Por “principio activo” en el sentido de la presente invención se entiende no sólo un compuesto que tiene una acción farmacológica, sino también un compuesto que no teniendo acción farmacológica, tiene sin embargo, por ejemplo una acción física utilizable a título ilustrativo en el síndrome de la sequedad ocular, o mecánica.

Por “hidrosoluble” se entiende que el excipiente es directamente soluble o parcialmente soluble en agua, sin pasar por un estado de gel.

El excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico se elige ventajosamente entre los polímeros hidrosolubles.

El excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico se elige, por ejemplo, entre los hidratos de carbono, las gomas, las sales de sodio, las sales de calcio, las sales de magnesio, las maltodextrinas, los derivados celulósicos, los quitosanos, los almidones desestructurados, los almidones parcialmente hidrolizados, los almidones reticulados, los alcoholes polivinílicos y los polímeros de ácidos acrílicos.

Los derivados celulósicos se eligen preferentemente entre las hidroxialquilcelulosas, por ejemplo la hidroxipropilcelulosa.

El excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico se puede presentar con una concentración que puede alcanzar 99,9% en peso, comprendida preferentemente entre aproximadamente 40 y aproximadamente 99,5%, especialmente entre 50% y 99%, particularmente entre 60% y 95%.

Según la invención, la forma galénica puede contener, además, excipientes convencionales de las formas oftálmicas elegidos entre los lubricantes solubles, los agentes de desintegración, los agentes de deslizamiento, los agentes de revestimiento poliméricos y los aglutinantes.

El lubricante soluble se elige, por ejemplo, entre los ésteres de azúcar, el polietilenglicol, la leucina y el borato de sodio.

El agente de desintegración se elige, por ejemplo, entre los derivados celulósicos, la croscarmelosa sódica, la crospovidona y la povidona.

Los derivados celulósicos son, por ejemplo, la carboximetilcelulosa sódica.

Los agentes de revestimiento poliméricos se eligen en general entre los derivados termoplásticos de la celulosa. Los derivados termoplásticos de la celulosa son, por ejemplo, etilcelulosa y acetato de celulosa. Estos deben ser solubles en las lágrimas,

El número de excipientes que comprende una forma galénica según la invención es ventajosamente inferior a 5, preferentemente inferior a 4, especialmente inferior a 3; particularmente no hay más que un solo excipiente.

En condiciones preferenciales de realización de la invención, las formas galénicas anteriores están desprovistas esencialmente de agentes plastificantes como el polietilenglicol, la glicerina o una hidroxipropilsacarosa.

En otras condiciones preferenciales de realización de la invención, las formas galénicas anteriores están sustancialmente desprovistas de un agente conservante.

Por “sustancialmente desprovistas” se entiende que la cantidad ponderal del compuesto en cuestión es inferior a 1%, especialmente inferior a 0,5% del peso total de la forma acabada. En condiciones muy particularmente preferidas el producto en cuestión está totalmente exento de la forma galénica anterior.

La forma galénica de la invención puede contener, además, una sustancia farmacológicamente activa o no farmacológicamente activa pero, por ejemplo, con acción física o mecánica.

La sustancia farmacológicamente activa se elige, por ejemplo, entre los agentes anestésicos tales como la tetracaína, la lidocaína o la bupivacaína, los agentes antialérgicos tales como el cromoglucato de sodio, los antiinflamatorios corticoideos tales...

1. Forma galénica sólida para la administración ocular de un principio activo, caracterizada porque ésta: -comprende al menos un excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso

oftálmico; -es seca y rígida; -se obtiene por un procedimiento elegido entre:

la compresión directa, la compresión por vía seca, la compresión por vía húmeda, la compresión de un liofilizado,

efectuándose la compresión a una temperatura inferior a 45ºC, y

la liofilización; y -presenta un tiempo de desintegración que libera el principio activo en el fondo de saco conjuntivo, inferior a 2 horas.

2. Forma galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente hidrosoluble se elige entre los polímeros hidrosolubles y biocompatibles para un uso oftálmico.

3. Forma galénica según la reivindicación 2, caracterizada porque el excipiente hidrosoluble biocompatible se elige entre los hidratos de carbono, las gomas, las sales de sodio, las sales de calcio, las sales de magnesio, las maltodextrinas, los derivados celulósicos, los quitosanos, los almidones desestructurados, los almidones parcialmente hidrolizados, los almidones reticulados, los alcoholes polivinílicos y los polímeros de ácidos acrílicos.

4. Forma galénica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico es un derivado celulósico elegido entre las hidroxialquilcelulosas.

5. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico es hidroxipropilcelulosa.

6. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el excipiente hidrosoluble y biocompatible para un uso oftálmico se elige entre los hidratos de carbono.

7. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el excipiente hidrosoluble está presente en una concentración comprendida entre aproximadamente 40 y aproximadamente 99,5% en peso.

8. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque contiene, además, al menos un excipiente elegido entre los lubricantes solubles, los agentes de desintegración, los agentes de deslizamiento, los agentes de revestimiento poliméricos y los aglutinantes.

9. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene, además, al menos un lubricante soluble elegido entre los ésteres de azúcar, el polietilenglicol, la leucina y el borato de sodio.

10. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene, además, al menos un agente de desintegración elegido entre los derivados celulósicos, la croscarmelosa sódica, la crospovidona y la povidona.

11. Forma galénica según la reivindicación 10, caracterizada porque el derivado celulósico es la carboximetilcelulosa sódica.

12. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque contiene, además, al menos un agente de revestimiento polimérico elegido entre los derivados termoplásticos de la celulosa.

13. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque contiene, además, al menos un derivado termoplástico de la celulosa elegido entre la etilcelulosa y el acetato de celulosa.

14. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque contiene una sustancia farmacológicamente activa.

15. Forma galénica según la reivindicación 14, caracterizada porque la sustancia farmacológicamente activa se elige para una acción con alcance local.

16. Forma galénica según la reivindicación 14, caracterizada porque la sustancia farmacológicamente activa se elige para una acción con alcance sistémico.

17. Forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque es estéril y se acondiciona individualmente o en multidosis.

18. Utilización de una forma galénica sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un inserto oftálmico para la administración ocular de un principio activo por desintegración en el fondo de saco conjuntivo.

19. Utilización según la reivindicación 18, caracterizada porque el tiempo de desintegración es inferior a 2 horas.

20. Inserto oftálmico constituido por una forma galénica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque dicha forma galénica tiene dimensiones apropiadas para una administración ocular.

21. Inserto oftálmico según la reivindicación 20, caracterizado porque la forma galénica tiene una longitud comprendida entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 10 mm o un diámetro que puede alcanzar hasta aproximadamente 10 mm.

22. Inserto oftálmico según la reivindicación 20 o 21, caracterizado porque la forma galénica tiene una longitud comprendida entre aproximadamente 2 mm y aproximadamente 5 mm o un diámetro comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 mm.