SOLUCIÓN OFTÁLMICA A BASE DE PROSTAGLANDINAS SIN CONSERVANTE.

Solución oftálmica desprovista de agente conservante antimicrobiano que comprende como principio activo por lo menos una prostaglandina,

y como agente solubilizante un tensoactivo, caracterizada porque el agente solubilizante es el polioxil-15- hidroxiestearato

La presente invención tiene por objeto un colirio o solución oftálmica que comprende como principio activo, por lo menos una prostaglandina, estando dicha solución exenta de agente conservante de tipo antimicrobiano, en particular del tipo amonio cuaternario (por ejemplo cloruro de benzalconio (BAK)).

En la continuación de la descripción, por “agente conservante de tipo antimicrobiano o antimicrobiano”, se 5 designa un agente conservante que presenta unas propiedades antimicrobianas, es decir un compuesto capaz de garantizar la protección de la solución oftálmica con respecto a una eventual contaminación microbiana. Un agente de este tipo en el sentido de la invención debe distinguirse de los agentes conservantes que actúan sobre la conservación química de la solución tales como por ejemplo unos agentes antioxidantes como el EDTA.

Las prostaglandinas son unos principios activos bien conocidos que son administrados al ser humano o al 10 animal por vía tópica en forma de colirio para el tratamiento del glaucoma. La posología habitual de estas fórmulas es de 1 gota al día en los dos ojos, sabiendo que las prostaglandinas pueden ser utilizadas también en asociación con un segundo agente anitiglaucomatoso tal como por ejemplo, beta-bloqueante, inhibidor de la anhidrasa carbónica o también agonista alfa-adrenérgico.

Las prostaglandinas adolecen de un primer inconveniente que es el de no ser solubles en el agua, de manera 15 que su puesta en solución en el seno del colirio pasa necesariamente por una etapa previa de solubilización. Por otra parte, otra obligación para el formulador es proponer una solución oftálmica que sea químicamente estable en el tiempo, en la práctica en un periodo comprendido entre 18 y 24 meses. Otra característica requerida de la solución oftálmica es de ser estable con respecto al acondicionamiento en el cual está almacenada, en particular con respecto a los acondicionamientos de material plástico del tipo polietileno de baja densidad (PEBD). 20

Actualmente, la mayor parte de las soluciones oftálmicas a base de prostaglandinas en el mercado contienen un agente conservante que, además de sus propiedades antimicrobianas, asegura asimismo la solubilización del principio activo y en parte su estabilización. Se trata por ejemplo del producto comercializado con la marca Xalatan® por la compañía PFIZER que asocia Latanoprost y BAK con un contenido de 0,02% en peso. Se debe observar que, a pesar de la presencia de BAK, este colirio no es estable a temperatura ambiente y debe ser almacenado en frío, a una 25 temperatura del orden de 5ºC. La compañía ALLERGAN comercializa por otra parte un colirio con la marca Lumigan® que asocia Bimatoprost y BAK con un contenido de 0,005% en peso.

Sin embargo, numerosas publicaciones desaconsejan la utilización de conservante de tipo antimicrobiano, en particular el BAK, en oftalmología en el marco de tratamientos a largo plazo como es el caso en particular del glaucoma por unos problemas de tolerancia (véase en este sentido The New Class of Ophtalmic Agents: Here's how to choose the 30 right prostaglandin for the each patient” por J. JAMES THIMONS, O.D., F.A.A.O – Optometric management, publicado en mayo de 2002. Se ha establecido desde entonces que los agentes conservantes de tipo antimicrobiano resultan tóxicos cuando tiene lugar una utilización a largo plazo, de manera que se tiende actualmente a limitar su utilización reduciendo al máximo su concentración en los colirios, o mejor, a eliminarlos de las fórmulas.

Esta problemática ha sido tenida en consideración en el documento WO 97/29752, que da a conocer la 35 utilización en lugar de una parte del BAK, de un agente no iónico del tipo Cremophor®. En la fórmula propuesta, la concentración de BAK está limitada a 0,01% en peso, siendo la concentración de Cremophor® EL de 0,05% en peso. En el mercado, se encuentra un producto denominado Travatan® que asocia Travoprost, BAK y Cremophor®, comercializado por la compañía ALCON titular de la solicitud de patente WO/9729752.

Se ha propuesto asimismo el polisorbato 80 en unas soluciones oftálmicas para sustituir parcialmente el BAK, 40 como es por ejemplo el caso del producto comercializado con la marca Rescula® por la compañía NOVARTIS que asocia unoprostona con una mezcla BAK y polisorbato 80 que representa 0,015% en peso de la solución.

Los documentos EP 1 321 144 y EP 1 666 043 describen a su vez la capacidad del polisorbato 80 para ralentizar más o menos la adsorción de una prostaglandina específica, en el ejemplo el tafluprost sucesivamente sobre el polietileno (PE), el polietileno de baja densidad (PEBD), el polipropileno (PP), el polietilentereftalato (PET), una mezcla 45 PET/poliacrilato constitutivo del acondicionamiento. No se ha proporcionado ninguna indicación referente a la eventual capacidad del polisorbato 80 para estabilizar la solución en el tiempo en un periodo de 18 a 24 meses. Estos documentos no contienen ningún ejemplo de solución oftálmica preparada para el empleo y precisa simplemente que un cierto número de aditivos pueden ser añadidos a la combinación prostaglandina y polisorbato 80, tales como por ejemplo unos agentes conservantes del tipo BAK. Nada indica en este documento que el BAK, o los conservantes en general 50 estuvieran expresamente excluidos de la composición final.

El documento US2004/0082660 describe una solución oftálmica desprovista de BAK y que contiene una mezcla de latanoprost y de polisorbato 80 (tabla 1, ensayo 2). Los resultados mencionados caracterizan la homogeneidad de la solución obtenida 30 minutos después de 7 horas de agitación, es decir la capacidad del polisorbato 80 para solubilizar el latanoprost en 7 horas. No se proporciona ninguna indicación referente a la estabilidad química de la solución en el 55 tiempo.

El documento EP 0 850 926 describe unas soluciones oftálmicas que asocian prostaglandina, polisorbato 80 y glicerina. No se proporciona ninguna indicación referente a la solubilidad de la prostaglandina, así como la estabilidad química de la solución en el tiempo y con respecto al acondicionamiento.

El problema que se propone por tanto resolver la invención es desarrollar una fórmula a base de prostaglandina que esté desprovista de agente conservante antimicrobiano y que sea estable en el tiempo en solución a temperatura 5 ambiente (en un plazo de 18 a 24 meses), así como con respecto al acondicionamiento en material plástico en el que se almacena habitualmente, en particular los acondicionamientos de PEBD.

Otro objetivo es proponer una formulación suficientemente fluida para ser ésterilizada por filtración y acondicionada mediante una técnica de acondicionamiento aséptico de tipo “Blow-Fill-Seal”.

El solicitante ha constatado que el hecho de sustituir el polisorbato 80 por el solutol HS15 permitía resolver el 10 problema de estabilidad de las prostaglandinas en el tiempo y con respecto al acondicionamiento primario, en particular los acondicionamientos en PEBD.

El solutol HS15 es un producto cuya denominación CAS es el polioxil-15-hidroxiestearato y cuyo número CAS es el 70142-34-6. Este producto comercializado con la denominación Solutol® HS 15 dispone asimismo de una monografía inscrita en la formacopea europea e identificada con la denominación Macrogol 15 hidroxiestearato. 15

Se debe observar que el Solutol® HS 15 se describe en el documento WO 91/12008 en el seno de una composición oftálmica en combinación con un antibiótico que pertenece a la familia de los macrólidos y en particular la primicina.

El solicitante ha constatado de manera totalmente sorprendente, que la utilización de Solutol® HS 15 como agente solubilizante de prostaglandina en una solución oftálmica permite además conferir a la solución obtenida una 20 estabilidad a temperatura ambiente durante por lo menos 18 meses, pero también con respecto a los acondicionamientos, en particular los acondicionamientos plásticos del tipo PEBD de calidad farmacopea europea (EP) que son unos acondicionamientos para productos estériles, fabricados a partir de polietileno sin aditivos.

La invención tiene por tanto por objeto una solución oftálmica preparada para el empleo desprovista de agente conservante antimicrobiano que comprende como principio activo por lo menos una prostaglandina, y como agente 25 solubilizante, un tensoactivo caracterizado porque el agente solubilizante es el polioxil-15-hidroxiestearato.

Según una primera característica,...

1. Solución oftálmica desprovista de agente conservante antimicrobiano que comprende como principio activo por lo menos una prostaglandina, y como agente solubilizante un tensoactivo, caracterizada porque el agente solubilizante es el polioxil-15- hidroxiestearato.

2. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del agente solubilizante en la solución está 5 comprendida entre 1 y 20 g/l, ventajosamente entre 2 y 10 g/l.

3. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de prostaglandina en la solución está comprendida entre 0,02 y 1,5 g/l.

4. Solución según la reivindiación 1, caracterizada porque la postraglandina se selecciona de entre el grupo constituido por: 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2α isopropiléster (latanoprost), 20-etil prostaglandina F2α, (+)- 10 fluprostenol isopropiléster (travoprost), 17-fenil trinor prostaglandina F2α amida, 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2α etilamida (bimatoprost), tafluprost prostaglandina F2α etanolamida, bimatoprost (freeacid)-d4, bimatoprost-d4, latanoprost etilamida, 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil prostaglandina F2α (unoprostona), 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil prostaglandina F2α isopropiléster (unoprostona isopropiléster).

5. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene además un agente antiglaucomatoso seleccionado 15 de entre el grupo constituido por los beta-bloqueantes, los inhibidores de anhidrasa carbónica y los agonistas alfa-adrenérgicos.

6. Solución según la reivindicación 5, caracterizada porque el agente antiglaucomatoso representa entre 0,1 y 0,5% en peso de la solución.

7. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene además un aditivo seleccionado de entre el grupo 20 constituido por los agentes isotonizantes, los agentes antioxidantes y los sistemas tampones.

8. Frasco de uso único o multidosis realizado en PEBD sin aditivos que comprende la solución oftálmica objeto de una de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Utilización de la solución según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del glaucoma, capaz de reducir la presión intraocular y/o capaz de asegurar la neuroprotección de los tejidos 25 retinianos.

10. Utilización de la solución según la reivindicación 9, que consiste en administrar al ser humano o al animal, por vía tópica, una gota al día de dicha solución en cada ojo.