Síntesis de un piperazina neuroestimulante.

Un método para sintetizar un compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 es alquilo;

R2 es H o alquilo;

cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, NR2, SR, o OR donde R es alquilo o arilo;

n es 0, 1 o 2;

m es 0, 1, 2 o 3;

cuyo método comprende reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

donde R3, R4, m y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde R 1 y R2 son como se definen en la fórmula (1);

en donde el alquilo es un radical hidrocarbilo saturado monovalente cíclico de cadena recta o cadena ramificada de hasta 10C.

Síntesis de un piperazina neuroestimulante Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 61/236, 477 presentada el 24 de agosto 2009.

Campo técnico La presente invención se refiere a un método de síntesis para los compuestos y sus sales útiles como agentes neurogénesis. Más específicamente, la invención se dirige a un método para preparar piperazinas disustituidas acopladas con bencilo y porciones de ácido nicotínico.

Técnica anterior

La patente de los Estados Unidos 7, 560, 553, describe varios compuestos, que incluyen las clases de compuestos cuya síntesis se describe en la presente descripción, como agentes de neurogénesis. Así, los compuestos preparados de acuerdo con el método de la invención son útiles en el tratamiento de varias afecciones que se benefician de promover la neurogénesis por proliferación/diferenciación de células del tallo/progenitoras multipotentes del hipocampo humanas y progenitores neuronales. Tales afecciones incluyen la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, demencia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, esquizofrenia, y similares. El método de síntesis proporcionado por la invención evita el uso de sustancias controladas tal como bencil piperazina.

Descripción de la invención El método de la invención emplea piperazina ya sea protegida en uno de los nitrógenos del anillo o por reacción selectiva en sólo un nitrógeno del anillo, y un ácido nicotínico sustituido como materiales de partida y culmina al

proporcionar la piperazina disustituida que comprende una sustitución de bencilo en uno de los nitrógenos del anillo. La síntesis puede incluir además la conversión de esta piperazina disustituida a una sal adecuada. Así, en un aspecto, la invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de la fórmula:

en donde R1 es alquilo; R2 es H o alquilo;

cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, NR2, SR,

o OR donde R es alquilo o arilo; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3;

cuyo método comprende reaccionar un compuesto de la fórmula

donde R3, R4, m y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (1) . 10 El compuesto de la fórmula (2) puede preparase reaccionando un compuesto de la fórmula

en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula en donde R4 y m son como se definen en la fórmula (1) , y L' es un grupo saliente, o con un compuesto de la fórmula

para formar una imina seguido por la reducción de dicha imina. 25 A su vez, el compuesto de la fórmula (3) puede obtenerse reaccionando un compuesto de la fórmula

en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula en donde Pr es un grupo protector, seguido por la eliminación del grupo protector o el acoplamiento selectivo con un nitrógeno usando piperazina desprotegida. La reacción que emplea un grupo protector puede llevarse a cabo ya sea mediante el contacto del compuesto de la fórmula (4) con la piperazina protegida en presencia de un agente de acoplamiento peptídico o mediante la conversión del compuesto de la fórmula (4) al haluro de benzoilo correspondiente y al añadir la piperazina protegida en presencia de una base suave.

El compuesto de la fórmula (1) puede convertirse además en una sal de adición ácida tal como la sal de sulfato, fosfato, hidrohaluro, citrato, fumarato, tosilato, o besilato. Las sales mono y bis pueden formarse.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra un proceso óptimo para la Etapa 1 B del Esquema 1.

La Figura 2 muestra un proceso óptimo para la Etapa 2 del Esquema 1.

La Figura 3 muestra un proceso óptimo para las Etapas 3 y 4 del Esquema 1.

La Figura 4 muestra un proceso óptimo para la Etapa 5 del Esquema 1.

Modos de realizar la invención Se demostró que el compuesto de la fórmula (1) y sus sales, y en particular el compuesto de la fórmula 1E y sus sales tienen actividad de neurogénesis como se describió en la patente de los Estados Unidos 7, 560, 553 mencionada anteriormente. La presente invención se refiere a un método mejorado para la síntesis de estos compuestos como se ilustra más abajo en los Ejemplos 1-5. Más generalmente, la síntesis de estos compuestos comprende las siguientes etapas.

Esquema 1

Como se muestra en el Esquema 1, el ácido nicotínico opcionalmente sustituido que contiene un grupo saliente en la posición 2 reacciona con piperazina semi-protegida en presencia de un agente de acoplamiento peptídico en presencia de base suave y un solvente adecuado. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en condiciones ambientales para proporcionar una forma protegida del compuesto de la fórmula (3) , el cual después se desprotege en ácido en un solvente hidrofílico a temperaturas ligeramente elevadas. El producto resultante de la fórmula (3) reacciona con bencilo opcionalmente sustituido que contiene un grupo saliente en la porción metileno en presencia de base suave y solvente adecuado, además, a temperaturas elevadas para proporcionar el compuesto de la fórmula (2) que no necesita asilarse, pero que reacciona con una amina primaria o secundaria a temperaturas elevadas y un solvente adecuado para obtener el compuesto de la fórmula (1) . El compuesto de la fórmula (1) puede reaccionarse después con 1 o 2 mol de ácido para obtener una sal de adición ácida. Si la etapa 3 se realiza mediante la sustitución de un benzaldehído por bencil-L', se forma una imina la cual se reduce después a la amina usando borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o borohidruro de litio en casi cualquier solvente orgánico.

Típicamente, la temperatura a la cual se realiza la etapa 1A es entre 20 º C y 30 º C; las bases típicas incluyen trietilamina u otras aminas terciarias y un exceso de un solvente semi-polar no prótico tal como acetato de butilo o acetato de isopropilo. La etapa 2 se realiza típicamente entre 50 º C y 60 º C usando un ácido fuerte como HCl o ácido sulfúrico en presencia de un solvente alcohol. Las etapas 3 y 4 se realizan entre 45 º C y 60 º C para la etapa 3 y entre 80 º C y 90 º C para la etapa 4. La etapa 3 se realiza usando una base suave tal como trietilamina y un solvente aprótico tal como acetonitrilo o DMSO. La etapa 4 se realiza además en presencia de un solvente aprótico.

La etapa 5 se lleva a cabo bajo condiciones dependientes de la naturaleza del ácido; ya sea uno o dos equivalentes del ácido pueden usarse para obtener una sal adecuada.

En una alternativa a la etapa 1A, el compuesto de la fórmula (3 Pr) puede preparase usando la etapa 1B evitando el uso de un agente de acoplamiento peptídico costoso:

Etapa 1B Etapa 1B

La etapa 1B se realiza entre 60º C y 70º C en presencia de una base, tal como una amina terciaria, en un exceso de un solvente semipolar no prótico tal como acetato de butilo o acetato de isopropilo. Así, la etapa 1B se realiza bajo condiciones similares a las de la Etapa 1A excepto que el ácido nicotínico se convierte en el haluro de acilo en presencia de SOCl2.

El resto del Esquema puede permanecer igual aunque el rendimiento puede mejorarse disminuyendo ligeramente la temperatura a la cual se realiza la etapa 3.

Como se señaló anteriormente, ambos R1 y R2 pueden ser alquilo y además los sustituyentes alquilo se incluyen entre los presentes opcionalmente en las porciones de ácido nicotínico y bencilo; y además, NR2 SR OR pueden ser sustituyentes donde R es alquilo. Los sustituyentes R3 y R4 pueden ser además alquenilo.

Como se usa en la presente, los términos "alquilo", y "alquenilo" incluyen radicales hidrocarbilo monovalentes de cadena recta, cadena ramificada y cíclicos, y combinaciones de estos, que contienen solamente C y H cuando son no sustituidos. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butenilo, y similares. El número total de átomos de carbono en cada dicho grupo se describe algunas veces, por ejemplo, cuando el grupo puede contener hasta 10 átomos de carbono puede representarse como 1-10C o como C1-C10 o C1-10. En general, se prefiere que uno de R1 y R2 sea H y el otro alquilo con un máximo de 10 o 8 átomos de carbono, y R3 y R4 cuando se usan en la práctica como alquilo o alquenilo típicamente contienen un máximo de 8 o 6 átomos de carbono.... [Seguir leyendo]

1. Un método para sintetizar un compuesto de la fórmula:

en donde R1 es alquilo;

R2 es H o alquilo; cada R3 y R4 es independientemente alquilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, NR2, SR, o OR donde R es alquilo o arilo; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3;

cuyo método comprende reaccionar un compuesto de la fórmula donde R3, R4, m y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula

25 en donde R 1 y R2 son como se definen en la fórmula (1) ; en donde el alquilo es un radical hidrocarbilo saturado monovalente cíclico de cadena recta o cadena ramificada de hasta 10C.

30

2. El método de la reivindicación 1 en donde el compuesto de la fórmula (2) se prepara reaccionando un compuesto de la fórmula

en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula en donde R4 y m son como se definen en la fórmula (1) , y L' es un grupo saliente, o con un compuesto de la fórmula para formar una imina seguido por la reducción de dicha imina.

3. El método de la reivindicación 2 en donde el compuesto de la fórmula (3) se obtiene reaccionando un compuesto de la fórmula en donde R3 y n son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula en donde Pr es un grupo protector, en presencia de un agente de acoplamiento peptídico, seguido por la eliminación del grupo protector; o por el acoplamiento selectivo del compuesto de la fórmula (4) con piperazina desprotegida; o por la conversión del compuesto de la fórmula (4) a cloruro de benzoilo y el acoplamiento del cloruro con el compuesto de la fórmula seguido por la eliminación del grupo protector.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde m y n son 0.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R3 y/o R4 es alquilo.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde L y L' son independientemente halo, OTs o OTf.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Pr es Boc o Fmoc.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde L y L' son independientemente halo.

9. El método de la reivindicación 1 que incluye además convertir el compuesto de la Fórmula (1) en una sal farmacéuticamente aceptable.

10. El método de la reivindicación 9 en donde la sal es la sal de fosfato.