SDF-1 para su uso en el tratamiento de trastornos vasculares periféricos isquémicos.
SDF-1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno vascular periférico isquémico en un sujeto,
comprendiendo el procedimiento administrar SDF-1 a células apoptósicas que expresan un receptor de SDF-1 del tejido isquémico del sujeto en una cantidad eficaz para inhibir la apoptosis de las células apoptósicas, en el que SDF-1 se administra expresando o promoviendo la expresión de SDF-1 de una célula de tejido isquémico o una célula alrededor de la periferia del tejido isquémico.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/058461.
Solicitante: THE CLEVELAND CLINIC FOUNDATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 9500 EUCLID AVENUE CLEVELAND OH 44195 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: PENN, MARC, S.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
PDF original: ES-2520044_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones para tratar trastornos asociados a isquemia, como se indica en las reivindicaciones 1-3.
Antecedentes de la invención La isquemia es una afección en la que la circulación sanguínea se obstruye completamente o se reduce considerablemente en partes localizadas del cuerpo, produciendo anoxia, suministro reducido de sustratos y acumulación de metabolitos. Aunque el grado de la isquemia depende de la fuerza de la obstrucción vascular, su duración, sensibilidad del tejido a ella y grado del desarrollo de vasos colaterales, la disfunción se produce normalmente en órganos o tejidos isquémicos, y la isquemia prolongada produce atrofia, desnaturalización, apoptosis y necrosis de tejidos afectados.
Los mecanismos de desarrollo de la lesión cerebrovascular isquémica se clasifican en tres tipos, trombóticos, embólicos y hemodinámicos. La principal afección patológica para los tres tipos es, sin embargo, la isquemia cerebral, cuya gravedad y duración definen el grado de lesiones de tejido cerebral. En el sitio de isquemia grave, las células nerviosas y endoteliales sufren rápidamente lesiones irreversibles, formando nidos de infarto debidos a necrosis. Aunque la circulación sanguínea disminuye moderadamente y se suspenden las funciones de neurocitos en la penumbra isquémica, su capacidad de supervivencia no se pierde y el sistema cerebrovascular restante puede recuperar sus funciones cuando la circulación se reanuda mediante vasos colaterales.
En cardiopatía isquémica, que son enfermedades que afectan la arteria coronaria y producen isquemia miocárdica, el grado de lesión de células miocárdicas isquémicas avanza de lesión de células reversibles a lesión de células irreversibles con tiempo creciente de la obstrucción de la arteria coronaria.
Resumen de la invención La presente invención se refiere a factor-1 derivado de células del estroma (SDF-1) para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno vascular periférico isquémico en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar SDF-1 a células apoptósicas que expresan un receptor de SDF-1 del tejido isquémico del sujeto en una cantidad eficaz para inhibir la apoptosis de las células apoptósicas, en el que el SDF-1 se administra expresando o promoviendo la expresión de SDF-1 de una célula del tejido isquémico o una célula alrededor de la periferia del tejido isquémico.
El SDF-1 puede administrarse a una cantidad eficaz para aumentar la fosforilación de Akt de las células apoptósicas.
La célula que expresa SDF-1 puede modificarse genéticamente por al menos uno de un vector, ADN de plásmido, electroporación y nanopartículas para expresar SDF-1.
La presente invención puede usarse conjuntamente con la administración de MCP-3 al tejido isquémico en cantidad eficaz para reclutar citoblastos y/o células progenitoras al tejido isquémico.
La MCP-3 puede administrarse administrando una composición farmacéutica que comprende MCP-3 al tejido que está tratándose o que expresa MCP-3 en el tejido que está tratándose. La MCP-3 puede expresarse en el tejido que está tratándose de una célula que es biocompatible con el tejido isquémico que está tratándose.
La MCP-3 también puede expresarse de una célula del tejido isquémico o una célula alrededor de la periferia del tejido isquémico. La MCP-3 puede expresarse de la célula del tejido que está tratándose modificando genéticamente la célula por al menos uno de un vector, ADN de plásmido, electroporación y nanopartículas para expresar MCP-3.
La célula que expresa el SDF-1 también puede expresar MCP-3. La célula que expresa SDF-1 y MCP-3 puede transfectarse por una construcción de expresión bicistrónica que expresa SDF-1 y MCP-3.
Una composición farmacéutica puede incluir al menos un vector de expresión para expresar SDF-1 y MCP-3 de una célula del tejido isquémico. El al menos un vector puede incluir un vector bicistrónico que comprende ADN para expresar SDF-1 y ADN para expresar MCP-3. La composición farmacéutica puede incluir al menos una célula biocompatible con el tejido isquémico que expresa SDF-1 y/o MCP-3 en el tejido isquémico cuando se administra al tejido isquémico.
La invención proporciona SDF-1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno isquémico de un sujeto mamífero, como se define en las reivindicaciones 1-3. En el procedimiento, SDF-1 y MCP-3 pueden
administrarse localmente al tejido isquémico y/o áreas próximas al tejido isquémico. La concentración (o número) de citoblastos en la sangre periférica del tejido isquémico puede aumentarse de la primera concentración a una segunda concentración mientras que SDF-1 y MCP-3 se proporcionan en el tejido isquémico.
El número de citoblastos y/o células progenitoras en la sangre periférica pueden aumentarse inyectando citoblastos y/o células progenitoras en la sangre periférica y/o arterial o infusión venosa de los citoblastos en el sujeto mamífero que está tratándose. Un ejemplo de un tipo particular de citoblasto que puede inyectarse o infundirse es un citoblasto mesenquimatoso (MSC) autólogo. Un ejemplo de una célula progenitora que puede ser posiblemente inyectada o infundida es una célula progenitora adulta multipotente derivada de médula ósea autóloga, singénica o alógena.
Breve descripción de los dibujos Otras características de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la materia a la que la presente invención se refiere a partir de la lectura de la siguiente descripción de la invención con referencia a los dibujos adjuntos en los que:
La Fig. 1 ilustra a.) Transferencia Western en MSC de control y que expresan SDF-1 y b.) Tinción por inmunofluorescencia para CXCR4 en MSC de control. c.) Diez mil MSC de control y que expresan SDF-1 se sembraron por separado por pocillo en una placa de 12 pocillos en DMEM sin suero. Se obtuvieron 100 μl de medio 1, 6 y 24 h después. Los niveles de SDF-1 en el medio se cuantificaron usando ELISA (R&D Systems) . Se verificó un número igual de células cuantificando la proteína total por capa de células al final del experimento. Los datos se expresan como picogramos de SDF-1 por ml de medio total. Los experimentos se realizaron por triplicado. Los datos representan media ± DE. d.) Análisis de transferencia Western para Akt y Akt fosforilado en MSC de control y que expresan SDF-1. Las transferencias Western se realizaron con 50 μg de proteína de células totales separadas sobre un gel al 10 % de SDS-PAGE.
La Fig. 2 ilustra a.) Análisis de FACS representativos para células positivas para anexina V en cultivos de MSC
o células que expresan SDF-1 después de 72 h de cultivarse bajo condición hipóxica (0, 1 % de oxígeno) en medio de cultivo privado de suero (1 % de SBF) . b.) Tinción inmunofluorescente representativa para BrdU (FITC, Green) en la zona de infarto 96 h después de la ligadura de LAD de ratas que recibieron 2 millones de MSC de control (izquierda) o que expresan SDF-1 (derecha) 24 h después de la ligadura de LAD. c.) Número de MSC por milímetro cuadrado dentro de la zona de infarto 4 d y 5 semanas después de la ligadura de LAD. Los animales recibieron 2 millones de MSC de control o que expresan SDF-1 24 h después de la ligadura de LAD. Se cuantificó MSC por milímetro cuadrado tras la tinción inmunofluorescente para BrdU. Dos observadores independientes cegados al grupo de tratamiento cuantificaron el número de núcleos positivos para BrdU en la zona de infarto en 10 campos aleatorios de 5 secciones diferentes (total 50 campos) obtenidos del ventrículo izquierdo medio. Los datos representan media + DE. * representa p<0, 01 en comparación con la infusión de MSC de control.
La Fig. 3 ilustra a.) Imagen confocal de tinción inmunofluorescente representativa para CXCR4 (Alexa Fluor 488, verde) y troponina I (Alexa Fluor 594, roja) en la zona límite de infarto 12-72 h después de la ligadura de LAD. b.) y c.) Imagen confocal de tinción inmunofluorescente representativa para (Izquierda) miosina cardíaca (Alexa Fluor 594, roja) y (Centro) TUNEL (Alexa Fluor 488, verde) y (Derecha) imagen fusionada de un animal 96 h después de la ligadura de LAD y 72 h después de la infusión de b. MSC de control y c. que expresan SDF
1. Las flechas identifican los mismos núcleos en cada cuadro de una serie dada. d.) Número de núcleos positivos para TUNEL en la zona límite de infarto 96 h después de la ligadura de LAD en animales que recibieron MSC de control o que expresan en exceso SDF-1 24 h después del IAM. Dos observadores independientes cegados al grupo de tratamiento cuantificaron... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. SDF-1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno vascular periférico isquémico en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar SDF-1 a células apoptósicas que expresan un receptor de SDF-1 del 5 tejido isquémico del sujeto en una cantidad eficaz para inhibir la apoptosis de las células apoptósicas, en el que SDF-1 se administra expresando o promoviendo la expresión de SDF-1 de una célula de tejido isquémico o una célula alrededor de la periferia del tejido isquémico.
2. SDF-1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno vascular periférico isquémico según la 10 reivindicación 1, en el que el SDF-1 se administra en una cantidad eficaz para aumentar la fosforilación de Akt de las células apoptósicas.
3. SDF-1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno vascular periférico isquémico según la reivindicación 1, expresando la célula SDF-1, siendo genéticamente modificada por al menos uno de un vector, ADN 15 de plásmido, electroporación y nanopartículas para expresar SDF-1.
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