Procedimiento para reducir el grupo 6-ceto de un alcaloide de morfinano al grupo 6-hidroxi por hidrogenación.

Procedimiento para la reducción de un grupo 6-ceto en un alcaloide de morfinano al correspondiente grupo 6- hidroxi,

que comprende hidrogenar el grupo 6-ceto empleando hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador heterogéneo y un disolvente, para proporcionar el alcaloide de 6-hidroxi morfinano, en donde la reducción se lleva a cabo a un pH del orden de 5 a 7, y el alcaloide de 6-hidroxi morfinano tiene una relación •:b de >85:15.

Procedimiento para reducir el grupo 6-ceto de un alcaloide de morfinano al grupo 6-hidroxi por hidrogenación La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la síntesis de opiáceos y, más especialmente, se refiere a la reducción de un grupo ceto en la posición 6 en un alcaloide de morfinano.

El Naltrexol ha sido propuesto como un tratamiento para la dependencia de heroína. El 6-β-Naltrexol es el principal metabolito de naltrexona. La entidad solicitante está interesada en encontrar vías industrialmente aplicables a 6-β-Naltrexol. Moléculas de estructura similar incluyen a-noroximorfinol y a-nalbufina.

El procedimiento del estado de la técnica para la producción de tales compuestos implica la reducción de un grupo 6-ceto en la correspondiente nalprexona, noroximorfona o 6-ceto-nalbufina empleando un borohidruro, especialmente a bajas temperaturas. Este procedimiento se describe en US 5.756.745 (Mallilnckrodt) . Se ha comprobado que tales reducciones con borohidruro son difíciles de aplicar a mayor escala para la producción a una escala comercial, existen eventos de seguridad asociados con el almacenamiento y uso de borohidruros y es necesario separar del producto las sales de boro subproducto.

La WO2006/035195 (Johnson Matthey) describe la conversión de noroximorfona a nalbufina mediante una hidrogenación empleando catalizador de platino sobre carbón, seguido por la adición de borohidruro sódico.

La WO2008/137672 (Mallinckrodt) apunta a evitar el uso de borohidruro mediante el uso de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio o iridio en combinación con una fuente de hidrógeno y un disolvente. Los catalizadores de quirales típicos son catalizadores de Noyori. Las fuentes de hidrógeno incluyen hidrógeno gaseoso a una presión de hasta 100 atm o, preferentemente, un agente de transferencia de hidrógeno tal como isopropanol o ácido fórmico. Si se emplea isopropanol, puede añadirse una pequeña cantidad de activador tal como KOH, pero la fuente de hidrógeno preferida es una mezcla 5:2 de ácido fórmico y trietilamina. Los rendimientos son establecidos en 83% para nalbufina, con una relación de 6a-nalbufina a 6β-nalbufina de 99:1.

Sigue existiendo la necesidad de un método de reducción simple y económico para esta transformación.

Esta invención proporciona por tanto un procedimiento para la reducción de un grupo 6-ceto en un alcanoide de morfinano al correspondiente grupo 6-hidroxi, que comprende hidrogenar el grupo 6-ceto empleando hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador heterogéneo y un disolvente, para proporcionar el alcaloide de 6-hdiroxi morfinano, en donde la reducción se efectúa a un pH del orden de 5 a 7 y el alcaloide de 6-hidroxi morfinano tiene una relación a:β de >85:15.

Las moléculas a las cuales se puede aplicar esta reducción son noroximorfona, naltrexona, 6-ceto-nalbufina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona y naloxona.

De forma resumida, el procedimiento de la invención puede ser representado por el esquema de reacción de la figura 1.

Los inventores han comprobado que, aunque el catalizador heterogéneo no es asimétrico, la reducción es estereoselectiva. El grupo 6a-hidroxi se produce en una relación a:β de >85:15. Por ejemplo, el grupo 6a-hidroxi se produce en una relación a:β de 86:14. Incluso más preferentemente, el grupo 6a-hidroxi se produce en una relación a:β de º90:10. Por ejemplo, bajo las condiciones deseadas el grupo 6a-hidroxi se produce en una relación a:β de º93:7. Incluso más preferentemente, el grupo 6a-hidroxi se produce en una relación a:β de º94.6. Por ejemplo, el grupo 6a-hidroxi se produce en una relación a:β de º95:5. En una modalidad particularmente preferida, se puede obtener una relación a:β de 98:2. La resolución de los estereoisómeros se puede efectuar fácilmente empleando métodos HPLC convencionales.

La reducción se efectúa en presencia de un catalizador heterogéneo. Con preferencia, el catalizador heterogéneo es un metal del grupo del platino sobre un soporte sólido. Más preferentemente, el catalizador heterogéneo se selecciona del grupo consistente en paladio sobre carbón, rodio sobre carbón, platino sobre carbón, indio sobre carbón, rutenio sobre carbón y mezclas de los mismos.

La carga de catalizador puede ser de hasta 10 moles% aproximadamente. En una modalidad, la carga de catalizador puede ser de hasta 5 moles% de concentración y, en una modalidad más preferida, aproximadamente 0, 4-1, 0 mol%. Las fuentes de catalizador y fuentes de soporte sólido varían de hecho y se recomienda que el catalizador se seleccione mediante una optimización convencional de prueba y error.

La presión de hidrógeno es adecuadamente de hasta 689, 5 kPa aproximadamente (100 psi aproximadamente) y adecuadamente es de alrededor de 275, 8 kPa (alrededor de 40 psi) (alrededor de 2, 758 bares) .

Si el alcaloide tiene uno o más sustituyentes que pueden verse afectados de manera adversa durante la reducción, tales como grupos 3-hidroxi o 14-hidroxi, estos pueden ser protegidos de manera convencional. Alternativamente, si estos sustituyentes han sido protegidos con anterioridad a la reacción de hidrogenación (por ejemplo, en etapas que conducen a la síntesis del alcaloide de 6-ceto morfinano) , el grupo o grupos protectores pueden ser seleccionados de manera que ocurra de manera simultánea la hidrogenación del grupo 6-ceto y la desprotección. Grupos protectores adecuados que son capaces de soportar la hidrogenación o ser separados durante la hidrogenación son ya conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, “Protective Groups in Organic Chemistr y ”, Peter G. M. Wuts y Thyeodora W. Greene, Wiley Blackwell) .

La reducción se efectúa a un pH del orden de pH 5 a 7. En este caso, los inventores han identificado que es posible reducir al mínimo la formación del estereoisómero β y además mejorar el presente procedimiento reduciendo al mínimo la degradación y pérdida de rendimiento.

En una modalidad, el procedimiento comprende además un ácido, con preferencia, el ácido es un ácido orgánico tal como ácido acético, o un ácido inorgánico tal como ácido fosfórico, ácido ortofosfórico o ácido clorhídrico.

Se puede utilizar cualquier disolvente adecuado, por ejemplo, disolventes acuosos, disolventes polares, disolventes dipolares apróticos, disolventes no polares o mezclas de los mismos. En una modalidad, el disolvente es adecuadamente agua y de manera conveniente se utiliza un co-disolvente. El co-disolvente puede ser un disolvente polar, tal como un alcohol. En este caso, el alcohol puede ser seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos. Un alcohol preferido es isopropanol (IPA) . Convenientemente, la cantidad de isopropanol se mantiene en o por debajo de 50% en volumen aproximadamente, dado que la conversión y la relación a:β parecen ser afectadas de manera adversa a medida que se aumentan las cantidades de isopropanol por encima de 50% en volumen aproximadamente. Alternativamente, el co-disolvente puede ser un disolvente no polar, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno. En una modalidad, el disolvente puede ser una mezcla de disolventes polares, tal como una amida cíclica (por ejemplo, N-metilpirrolidona) y un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol, con preferencia metanol) .

Las temperaturas de reacción son adecuadamente del orden de 20 a 75º C, con preferencia del orden de 25 a 60º C aproximadamente, con suma preferencia de 35 a 50º C aproximadamente.

El grupo 6-ceto puede estar en equilibrio tautómero con su correspondiente enol y varios factores pueden influenciar este equilibrio. Estos factores incluyen el pH o temperatura a la cual se efectúa la reducción, el disolvente usado o la concentración del reactante de alcaloide de morfinano. Sin embargo, si está presente el tautómero enólico, su hidrogenación proporcionará todavía el alcaloide de 6-hidroxi morfinano deseado. Como tal, la presente invención abarca la reducción del grupo 6-ceto, el correspondiente enol del grupo 6-ceto o una mezcla tautómera de los mismos.

Se ha observado que la reducción del grupo 6-ceto en el alcaloide de morfinano puede completarse en el plazo de 24 horas aproximadamente y más preferentemente en el plazo de 1 hora a 8 horas aproximadamente.

El producto puede ser aislado y purificado empleando técnicas convencionales. Por ejemplo, una vez completada la reducción, la elaboración puede implicar el ajuste del pH para asegurar que los componentes del alcaloide están en solución, seguido por la separación del catalizador... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la reducción de un grupo 6-ceto en un alcaloide de morfinano al correspondiente grupo 6hidroxi, que comprende hidrogenar el grupo 6-ceto empleando hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador

heterogéneo y un disolvente, para proporcionar el alcaloide de 6-hidroxi morfinano, en donde la reducción se lleva a cabo a un pH del orden de 5 a 7, y el alcaloide de 6-hidroxi morfinano tiene una relación a:β de >85:15.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el alcaloide de 6-ceto morfinano se elige del grupo consistente en noroximorfona, naltrexona, 6-ceto-nalbufina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona y naloxona.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde el catalizador heterogéneo es un metal del grupo del 10 platino sobre un soporte sólido.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde el catalizador heterogéneo se elige del grupo consistente en paladio sobre carbón, rodio sobre carbón, platino sobre carbón, iridio sobre carbón, rutenio sobre carbón y mezclas de los mismos.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un ácido.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el ácido se elige del grupo consistente en ácido fosfórico, ácido ortofosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico y mezclas de los mismos.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el disolvente se elige del grupo consistente en un disolvente acuoso, un disolvente polar, un disolvente dipolar aprótico, un disolvente no polar y mezclas de los mismos.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde el disolvente es agua.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además un co-disolvente seleccionado del grupo consistente en un disolvente polar, un disolvente no polar y mezclas de los mismos.

10. Procedimiento según la reivindicación 7 o 9, en donde el disolvente polar es un alcohol y/o una amida cíclica.

11. Procedimiento según la reivindicación 7 o 9, en donde el disolvente no polar es un hidrocarburo aromático.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el procedimiento se efectúa a una temperatura del orden de 20 a 75º C.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la resolución de los estereoisómeros 6a y 6β mediante HPLC.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una reacción de 30 alquilación reductiva o antes, después o simultáneamente con la reducción del grupo 6-ceto.