Proteína 4 del tipo angiopoyetina (ANGPTL4) para el mantenimiento de la integridad de la barrera celular del endotelio vascular.

Polipéptido de ANGPTL4 para ser usado en la prevención de la ausencia de reperfusión durante el tratamiento de una cardiopatía coronaria.

Proteína 4 del tipo angiopoyetina (ANGPTL4) para el mantenimiento de la Integridad de la barrera celular del endotello vascular

Campo de la invención

La Invención se refiere a un polipéptido de ANGPTL4 para ser usado en el mantenimiento la integridad de la barrera celular del endotelio vascular y en la reducción del fenómeno de ausencia de reperfusión con infarto de miocardio.

Antecedentes de la invención

La cardlopatla representa la primera causa de muerte en los países ricos y la segunda causa de muerte en los países pobres, y habría que priorizar los tratamientos que disminuyan al mínimo los daños microvasculares para proteger el miocardio lesionado como recomiendan las directrices de la ACC/AHA. La restauración rápida del riego sanguíneo en la arteria infartada obstruida, lo que puede limitar el daño del tejido inducido por la isquemia después del comienzo de los síntomas isquémicos, es un determinante clave de la evolución a corto y largo plazo para los pacientes con un infarto agudo de miocardio (IAM). El restablecimiento del riego sanguíneo en el tejido isquémico cardíaco restaura verdaderamente el aporte de oxígeno y nutrientes en el miocardio inane y, así pues, limita la extensión del IAM, pero también induce la disfunción microvascular, la inflamación y el daño oxidativo.

El Incremento de la permeabilidad vascular contribuye de forma importante al edema y al daño del miocardio que aparecen tras los episodios isquémicos. El desarrollo del edema determina la pérdida de la integridad, lo que es perjudicial para la recuperación y también permite la extravasación de la fibronectlna y del fibrinógeno que forma la red de la matriz provisional utilizada por los leucocitos para la infiltración. El daño vascular también contribuye al fenómeno de ausencia de reperfusión que se observa en el 3% de los pacientes con una reperfusión tras la isquemia miocárdica de la pared anterior y que está asociada a una incidencia mayor de muerte. Por lo tanto, el aumento de permeabilidad de los vasos sanguíneos del corazón contribuye a la progresión de la enfermedad. La prevención de la permeabilidad vascular y del edema de las células del endotelio y del miocardio mejora el riego sanguíneo del miocardio durante el reperfusión tras el infarto de miocardio agudo y su modulación en respuesta al infarto representa una estrategia pertinente para mejorar los tratamientos en marcha que podrían limitar el tamaño del infarto, mejorar el funcionamiento del corazón y prolongar la supervivencia. En la actualidad, todavía no hay ningún tratamiento farmacológico que actúe selectivamente sobre el fenómeno de ausencia de reperfusión.

Las angiopoyetinas son los principales reguladores de la estabilización de los vasos y de la extravasación gracias a que se fijan a los receptores Tie2. Las proteínas del tipo angiopoyetina (seudoangiopoyetinas ANGPTL1-7), que pertenecen a la familia de las angiopoyetinas, comparten algunas propiedades estructurales y funcionales con las angiopoyetinas.

La ANGPTL4 se induce por hipoxia y la sintetizan las células vasculares en las enfermedades isquémicas, tal como la isquemia crítica de la extremidad posterior. La ANGPTL4 es una proteína secretada de 55 kDa que se procesa en fragmentos de 2 kDa y 35 kDa, que comprenden el dominio superhelicoidal y el dominio de tipo fibrinógeno, respectivamente. El dominio superhelicoidal interviene en su oligomerización, que es necesaria para su actividad. Los estudios para caracterizar la importancia de la ANGPTL4 sobre la angiogénesis proporcionaron resultados complejos: factor de supervivencia o modulador de la adhesión de las células endoteliales in vitro, e inductor así como inhibidor de la angiogénesis en diferentes modelos in vivo que podrían depender de si es soluble o interacciona con la matriz extracelular a través de los proteoglucanos con sulfato de heparano. La ANGPTL4 también aparece como modulador clave del desarrollo de los vasos linfáticos en el intestino y del funcionamiento de los vasos sanguíneos a través de la modulación de la permeabilidad vascular. De hecho, la ANGPTL4 inhibe la hiperpermeabilidad vascular aguda de la piel inducida por la histamina o por el VEGF, así como la intravasación y la extravasación de las células tumorales metastásicas a través de la inhibición de la permeabilidad vascular. En línea con la actividad de las angiopoyetinas dependiente del contexto, la ANGPTL4 indujo el incremento de la extravasación de las células tumorales en un modelo de tumor de mama con metástasis en el pulmón mediado por el TGF. La ANGPTL4 también inhibe la lipoproteína (LPL) y las lipasas hepáticas (HL). En el ratón, la sobreexpresión hepática de la ANGPTL4 induce la hipertrigliceridemia, mientras que la deleción genética del angpltl4 o el tratamiento con anticuerpos anti-ANGPTL4 ocasionan una disminución de la trigliceridemia. Sin embargo, la función de la ANGPTL4 en la regulación del metabolismo de los lípidos no está clara, ya que los ratones sin el angptl4 mostraban una concentración más baja de HDL que los ratones de control. En los humanos, la ANGPTL4 posee distintas variantes, de las cuales la E4K está asociada a una concentración de triglicéridos (TG) en el plasma significativamente más baja y a una concentración más alta del colesterol en las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Resulta interesante que, aunque presentan un perfil lipídico ateroprotector, los individuos que llevan la variante E4K inactiva de la ANGPTL4 están sometidos a un incremento del riesgo de cardiopatía coronaria. Estos datos recientes sugieren que la ANGPTL4 interviene en cardiopatías a través de un mecanismo todavía sin caracterizar.

Ito Y. et al.: Cáncer Research, American Association for Cáncer Research, Baltimore, MD., EE.UU., vol. 63, n.° 2, 15 de octubre de 23, páginas 6651-6657; Ito Y. et al.: Arvo Annual Meeting Abstract Search and Program Planner, 4 de mayo de 23; Galaup Ariane et al.; Proceedings ofthe National Academy of Sciences ofthe United States of America, vol. 13, n.° 49, diciembre de 26, páginas 18721-18726, describen que el polipéptido de la ANGPTL4 reduce la extravasación/permeabilidad/anglogénesis vascular. Los usos terapéuticos descritos son el tratamiento de las enfermedades neoplásicas, la retinopatfa diabética o la metástasis. Kim I. et al:. Biochemical Journal, The Blochemical Society, Londres, GB, vol. 346, n.° 3, 15 de marzo de 2 (2-3-15), páginas 63-61 describe un efecto protector del polipéptido de la ANGPTL4 sobre las células endoteliales.

Compendio de la invención

La invención se refiere a un polipéptido de la ANGPTL4 que se usa para prevenir la ausencia de reperfusión durante el tratamiento de una cardiopatía coronaria.

Descripción detallada de la invención

Los inventores muestran que se incrementa la permeabilidad vascular, la hemorragia, el edema, la inflamación y la gravedad del infarto en los ratones que carecen del angptl4. La disminución de la expresión del vegfr2 y de la ve- cadherina tras la isquemia, así como el incremento de la fosforilación de la Src cinasa vía abajo del VEGFR2, se realzaron en la microcirculación coronaria de los ratones deficientes en el angptl4. Ambos fenómenos condujeron a una alteración de la formación del complejo VEGFR2A/E-cadherina y a una ruptura de las uniones adherentes en las células endoteliales de los ratones deficientes en el angptl4 que se correlacionaba con un incremento de la ausencia de reperfusión. En cambio, la ANGPTL4 humana recombinante evitó en las células endoteliales la disociación del complejo VEGFR2A/E-cadherina impulsado por el VEGF y limitó las hemorragias, redujo el tamaño del infarto del miocardio y la extensión de la ausencia de reperfusión en los conejos. De acuerdo con esto, la vasculoprotección debida a la ANGPTL4 es crucial para la cardioprotección secundaria durante el IAM y podría constituir una diana relevante para la intervención terapéutica.

Usos terapéuticos y procedimientos de acuerdo con la invención:

En la presente memoria se describe un polipéptido de ANGPTL4 para ser usado en el mantenimiento de la integridad de la barrera celular del endotelio vascular.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, la terminología «barrera celular del endotelio vascular» se refiere a la capa de células que reviste la superficie interna de los vasos sanguíneos y que actúa de barrera selectiva entre la luz del vaso y el tejido circundante, y con ello controla el tránsito de entrada y salida de líquidos, materiales y células, tal como las células mieloides y los glóbulos blancos, del torrente circulatorio. El incremento excesivo o prolongado de la permeabilidad de la barrera celular del endotelio vascular... [Seguir leyendo]

1. Polipéptido de ANGPTL4 para ser usado en la prevención de la ausencia de reperfusión durante el tratamiento de una cardiopatía coronaria.

2. Polipéptido de ANGPTL4 para ser usado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha cardiopatía

coronaria es el infarto de miocardio o el infarto de miocardio con elevación del segmento ST.