Prolongación de la supervivencia de un aloinjerto por inhibición de la actividad del complemento.

Un anticuerpo anti-C5 para uso en la prolongación de la supervivencia de un aloinjerto de riñón en un mamífero receptor,

en el que el anticuerpo anti-C5 inhibe la escisión del componente del complemento C5 en fragmentos C5a y C5b, y en el que el anticuerpo anti-C5 se administra al mamífero receptor junto con un inhibidor de IL-2 y un fármaco inmunosupresor que no está asociado con nefrotoxicidad significativa.

Prolongación de la supervivencia de un aloinjerto por inhibición de la actividad del complemento CAMPO TÉCNICO

La presente descripción se refiere a métodos para prolongar la supervivencia de un aloinjerto en un mamífero. En particular, la presente descripción se refiere a prolongar la supervivencia de un aloinjerto administrando un inhibidor del complemento o formación del complemento terminal, especialmente un inhibidor de la escisión del complemento C5, además de uno o más fármacos o métodos que son inmunosupresores.

ANTECEDENTES

El transplante de órganos es el tratamiento preferido para la mayoría de los pacientes con insuficiencia orgánica crónica. Aunque el transplante de riñón, hígado, pulmón y corazón ofrece una excelente oportunidad para la rehabilitación a medida que los receptores vuelven a un estilo de vida más normal, está limitado por la idoneidad médica/quirúrgica de los receptores potenciales, una escasez creciente de donantes, y el fallo prematuro de la función orgánica transplantada.

El transplante de células, tejidos y órganos se ha hecho muy habitual, y es a menudo un procedimiento que salva vidas. El transplante de órganos es el tratamiento preferido para la mayoría de los pacientes con insuficiencia orgánica crónica. A pesar de la gran mejora en tratamientos para inhibir el rechazo, el rechazo continúa siendo el impedimento individual más grande para el transplante orgánico con éxito. El rechazo incluye no sólo el rechazo agudo sino también el rechazo crónico. Las tasas de supervivencia a un año para riñones transplantados alcanzan el 88,3% con riñones de donantes muertos, y 94,4% con riñones recibidos de donantes vivos. Las tasas de supervivencia a cinco años correspondientes para los riñones transplantados son 63,3% y 76,5% (OPTN/SRTR

Annual Report, 22). Para los hígados, las tasas de supervivencia a un año son 8,2% y 76,5% para hígados

procedentes de donantes muertos y vivos, respectivamente. Las tasas de supervivencia de injertos hepáticos a cinco años correspondientes son 63,5% y 73,% (OPTN/SRTR Annual Report, 22). El uso de fármacos inmunosupresores, especialmente ciclosporina A y más recientemente tacrolimus, ha mejorado drásticamente la tasa de éxito del transplante de órganos, especialmente evitando el rechazo agudo. Pero como muestran los números anteriores, todavía existe la necesidad de mejorar las tasas de éxito, tanto a corto plazo como

especialmente a largo plazo. Como se observa a partir de los números anteriores para transplantes renales y

hepáticos, las tasas de fallo a los cinco años de estos órganos transplantados son del orden de 25-35%. En el año 21 solo, hubo más de 23. pacientes quienes recibieron un transplante de órgano, de los cuales aproximadamente 19. fueron riñones o hígados (OPTN/SRTR Annual Report, 22). Para este único año de transplantes, con las técnicas actuales, se puede esperar que aproximadamente 5.-6. de estos riñones e hígados transplantados fallarán en 5 años. Estos números no incluyen incluso otros órganos transplantados o tejidos transplantados o células tales como médula ósea.

Hay múltiples tipos de transplantes. Éstos se describen en Abbas et al., 2. Un injerto transplantado desde un individuo al mismo individuo se denomina un injerto autólogo o autoinjerto. Un injerto transplantado entre dos individuos genéticamente idénticos o singénicos se denomina un injerto singénico. Un injerto transplantado entre dos individuos genéticamente diferentes de la misma especie se denomina un injerto alogénico o aloinjerto. Un injerto transplantado entre individuos de diferentes especies se denomina un injerto xenogénico o xenoinjerto. Las moléculas que son reconocidas como extrañas en aloinjertos se denominan aloantígenos, y aquellas en xenoinjertos se denominan xenoantígenos. Los linfocitos o anticuerpos que reaccionan con aloantígenos o xenoantígenos se describen como alorreactivos o xenorreactivos, respectivamente.

Actualmente se realizan más de 4. transplantes de riñón, de corazón, de pulmón, de hígado y de páncreas en los Estados Unidos de América cada año (Abbas et al., 2). Otros posibles transplantes incluyen, pero no se limitan a, tejido vascular, ojo, córnea, lente, piel, médula ósea, músculo, tejido conjuntivo, tejido gastrointestinal, tejido nervioso, hueso, células madre, islotes, cartílago, hepatocitos, y células hematopoyéticas. Desafortunadamente, hay muchos más candidatos para un transplante que el que hay de donantes. Para superar esta escasez, se está realizando un esfuerzo importante para aprender cómo usar xenoinjertos. Aunque se están realizando progresos en este campo, el hecho es que actualmente la mayoría de los transplantes son aloinjertos. Un transplante alogénico, aunque actualmente es más probable que sea exitoso que un transplante xenogénico, debe superar numerosos obstáculos para que tenga éxito. Hay varios tipos de ataques inmunológicos realizados por el receptor frente al órgano del donante, que pueden conducir a rechazo del aloinjerto. Estos incluyen rechazo hiperagudo, rechazo vascular agudo (incluyendo rechazo humoral acelerado y rechazo humoral agudo de novo), y rechazo crónico. El rechazo es normalmente un resultado de ataque de anticuerpo mediado por linfocitos T o humoral, pero puede incluir factores secundarios adicionales tales como los efectos del complemento y citocinas.

El documento WO 25/11481 describe métodos para prolongar la supervivencia de células alotransplantadas, incluyendo células del riñón alotransplantadas. Estos métodos están dirigidos a administrar al receptor alotransplantado un inhibidor de la actividad del complemento, tal como pexelizumab o eculizumab, junto con uno o más inmunosupresores, tales como ciclosporina A o ciclofosfamida. Estos métodos se pueden usar en casos en los

que el receptor se ha sensibilizado previamente frente al aloinjerto o y también si hay una incompatibilidad para ABO entre el aloinjerto y el receptor.

Un espacio siempre creciente entre el número de pacientes que requieren transplante de órganos y el número de órganos de donantes disponibles se ha convertido en un problema importante en todo el mundo. Park et al., 23. Se afirma que los individuos que han desarrollado anticuerpos anti-HLA están inmunizados o sensibilizados. Gloor, 25. La sensibilización frente a HLA es la barrera principal para la utilización óptima de órganos procedentes de donantes vivos en transplante clínico (Warren et al., 24) debido al desarrollo de rechazo grave mediado por anticuerpos (ABMR). Por ejemplo, más del 5% de todos los individuos que esperan un transplante de riñón son pacientes presensibilizados (Glotz et al., 22) que tienen niveles elevados de aloanticuerpos ampliamente reactivos, que resultan de múltiples transfusiones, aloinjertos fallidos previos, o embarazo (Kupiec-Weglinski, 1996). El papel de ABMR es actualmente una de las áreas más dinámicas de estudio en transplante, debido a que el reconocimiento de este tipo de rechazo puede conducir a pérdida aguda o crónica de función del aloinjerto. Mehra et al., 23. Se ha informado de numerosos casos de ABMR, incluyendo rechazo hiperagudo (HAR) o rechazo humoral acelerado (ACHR), que se caracterizan por lesión aguda de aloinjerto que es resistente a terapia potente anti- linfocitos T, la detección de anticuerpos específicos del donante circulantes, y la deposición de componentes del complemento en el injerto. ABMR con aloanticuerpos circulantes elevados y activación del complemento que se produce en el 2-3% de los casos de rechazo agudo tiene un pronóstico peor que el rechazo celular. Mauiyyedi et al., 22.

Los pacientes muy presensibilizados, que muestran niveles elevados de aloanticuerpos, sufren habitualmente un HAR inmediato y agresivo. En la práctica clínica, con grandes esfuerzos y avances significativos en la tecnología, HAR se evita obteniendo una prueba cruzada linfocitotóxica previa al transplante para identificar pacientes sensibilizados con anticuerpos específicos para antígenos HLA de donantes. Sin embargo, los anticuerpos circulantes contra antígenos HLA de donantes u otros antígenos endoteliales no MHC también pueden ser responsables de una forma retrasada de rechazo humoral agudo, que está asociado con una mayor incidencia de la pérdida del injerto. Collins et al., 1999. Por lo tanto, el desarrollo de un nuevo modelo de animal presensibilizado para imitar ABMR en marcos clínicos sería beneficioso para estudios sobre el mecanismo, y para el progreso muy necesario en el manejo del rechazo de aloinjertos en hospedantes presensibilizados.

Algunos pacientes muy presensibilizados se pueden beneficiar de programas de intervención tales como inmunoadsorción... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-C5 para uso en la prolongación de la supervivencia de un alolnjerto de riñón en un mamífero receptor, en el que el anticuerpo anti-C5 inhibe la escisión del componente del complemento C5 en fragmentos C5a y C5b, y en el que el anticuerpo anti-C5 se administra al mamífero receptor junto con un inhibidor de IL-2 y un fármaco inmunosupresor que no está asociado con nefrotoxicidad significativa.

2. El anticuerpo antl-C5 para uso según la reivindicación 1, en el que se administra más de un fármaco inmunosupresor adicional.

3. El anticuerpo antl-C5 para uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho anticuerpo anti-C5, dicho Inhibidor de IL-2, y dicho fármaco Inmunosupresor están en una formulación o formulaciones adecuadas para la administración concurrente a dicho mamífero receptor.

4. El anticuerpo antl-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho anticuerpo anti- C5, dicho inhibidor de IL-2, y dicho fármaco inmunosupresor están en una formulación o formulaciones adecuadas para la administración secuencial a dicho mamífero receptor.

5. El anticuerpo ant¡-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho anticuerpo anti- C5 está en una formulación adecuada para la administración crónica a dicho mamífero receptor.

6. El anticuerpo antl-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho Inhibidor de IL- 2 o dicho fármaco Inmunosupresor está en una formulación adecuada para la administración crónica a dicho mamífero receptor.

7. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho fármaco inmunosupresor comprende LF15-195.

8. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho mamífero receptor es un ser humano.

9. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho aloinjerto de riñón es incompatible para MHC.

1. El anticuerpo anti-C5 para uso según la reivindicación 9, en el que dicho aloinjerto incompatible para MHC es un aloinjerto incompatible para HLA.

11. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho mamífero receptor es incompatible para ABO con dicho aloinjerto de riñón.

12. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho mamífero receptor se presensibiliza para dicho aloinjerto de riñón.

13. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho anticuerpo anti-C5 es un anticuerpo completo o un fragmento de anticuerpo.

14. El anticuerpo anti-C5 para uso según la reivindicación 13, en el que dicho anticuerpo completo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humano, humanizado, quimerizado o desinmunizado.

15. El anticuerpo anti-C5 para uso según la reivindicación 13 ó 14, en el que dicho fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un Fab, un F(ab)2, un Fv, un anticuerpo de dominio, y un anticuerpo monocatenario.

16. El anticuerpo anti-C5 para uso según la reivindicación 13, en el que dicho fragmento de anticuerpo es pexelizumab.

17. El anticuerpo anti-C5 para uso según la reivindicación 13, en el que dicho anticuerpo completo es eculizumab.

18. El anticuerpo anti-C5 para uso según la reivindicación 17, en el que dicho eculizumab se administra una vez cada 2 semanas.

19. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicho aloinjerto de riñón sobrevive durante el resto del tiempo de vida de dicho mamífero receptor.

2. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicho aloinjerto de riñón sobrevive durante al menos tres meses, al menos seis meses, al menos 1 año, o al menos cinco años.

21. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho anticuerpo anti-C5 se administra de forma crónica durante al menos 14 días, al menos 28 días, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 1 año, o al menos 5 años.

22. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que dicho anticuerpo anti-C5 se administra de forma crónica durante el resto del tiempo de vida de dicho mamífero receptor.

23. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que dicho fármaco inmunosupresor se administra de forma crónica durante el resto del tiempo de vida de dicho mamífero receptor.

24. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho anticuerpo anti-C5 es eculizumab o pexelizumab; en el que dicho inhibidor de IL-2 se selecciona del grupo que consiste en ciclosporina A, tacrolimus, y sirolimus; y en el que dicho fármaco inmunosupresor es LF15-195.

25. El anticuerpo anti-C5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que dicho inhibidor de IL-2 es ciclosporina A, tacrolimus, o sirolimus.

26. Uso de un anticuerpo anti-C5, un inhibidor de IL-2, y un fármaco inmunosupresor en la fabricación de un medicamento o paquetes de medicamentos para prolongar la supervivencia de un aloinjerto de riñón en un mamífero receptor, en el que dicho fármaco inmunosupresor no está asociado con nefrotoxicidad significativa, y en el que el anticuerpo anti-C5 inhibe la escisión del componente del complemento C5 en fragmentos C5a y C5b.

27. El uso según la reivindicación 26, en el que dicho mamífero es un ser humano.

28. El uso según la reivindicación 26 ó 27, en el que se usa más de un fármaco inmunosupresor adicional.

29. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que dicho anticuerpo anti-C5, dicho inhibidor de IL-2, y dicho fármaco inmunosupresor que no está asociado con nefrotoxicidad significativa están en una formulación adecuada para la administración concurrente a dicho mamífero receptor, o en el que dicho anticuerpo anti-C5, dicho inhibidor de IL-2 y dicho fármaco inmunosupresor que no está asociado con nefrotoxicidad significativa están en una formulación o formulaciones adecuadas para la administración secuencial a dicho mamífero receptor.

3. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en el que dicho anticuerpo anti-C5 está en una formulación adecuada para la administración crónica a dicho mamífero receptor.

31. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 3, en el que dicho fármaco inmunosupresor que no está asociado con nefrotoxicidad significativa está en una formulación adecuada para administración crónica a dicho mamífero receptor.

32. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en el que dicho fármaco inmunosupresor que no está asociado con nefrotoxicidad significativa comprende LF15-195.

33. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, en el que dicho inhibidor de IL-2 es ciclosporina A, tacrolimus, o sirolimus.

34. El uso del anticuerpo anti-C5 según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en el que dicho anticuerpo anti-C5 es un anticuerpo completo o un fragmento de anticuerpo.

35. El uso según la reivindicación 34, en el que dicho anticuerpo completo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humano, humanizado, quimerizado o desinmunizado.

36. El uso según la reivindicación 34 ó 35, en el que dicho fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste en un Fab, un F(ab)2, un Fv, un anticuerpo de dominio, y un anticuerpo monocatenario.

37. El uso según la reivindicación 34, en el que dicho fragmento de anticuerpo es pexelizumab, o dicho anticuerpo completo es eculizumab.

38. El uso según la reivindicación 37, en el que eculizumab se administra una vez cada 2 semanas.

39. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 38, en el que dicho aloinjerto de riñón sobrevive durante el resto del tiempo de vida de dicho mamífero receptor.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 38, en el que dicho aloinjerto de riñón sobrevive durante al menos tres meses, al menos seis meses, al menos 1 año, o al menos cinco años.

41. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 4, en el que dicho anticuerpo anti-C5 se administra de forma crónica durante al menos 14 días, al menos 28 días, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 1 año, o al menos 5 años.

42. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 4, en el que dicho anticuerpo anti-C5 se administra de forma crónica durante el resto del tiempo de vida de dicho mamífero receptor.

43. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 42, en el que dicho fármaco inmunosupresor se

administra de forma crónica durante el resto del tiempo de vida de dicho mamífero receptor.

44. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en el que dicho anticuerpo anti-C5 es eculizumab o pexelizumab; en el que dicho inhibidor de IL-2 se selecciona del grupo que consiste en ciclosporina A, tacrolimus, y sirolimus; y en el que dicho fármaco inmunosupresor es LF15-195.

45. Un paquete de medicamentos que comprende: (a) un anticuerpo anti-C5; (b) un inhibidor de IL-2, y (c) LF15-

195, en el que dicho anticuerpo anti-C5 y dicho LF15-195 se formulan para la administración crónica.

46. El paquete de medicamentos según la reivindicación 45, en el que dicho anticuerpo anti-C5 es eculizumab o pexelizumab, y en el que dicho inhibidor de IL-2 se selecciona del grupo que consiste en ciclosporina A, tacrolimus, y sirolimus.