Producto intermedio sintético de compuesto oxazol y método para la producción del mismo.

Compuesto representado por la fórmula (11).**Fórmula**

en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,

R2 es un grupo 1-piperidilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado de entre:

(A1a) un grupo fenoxi sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno,

(A1b) un grupo alquilo C1-6 con sustitución de fenoxi, sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alquilo C1-6 con sustitución de halógeno,

(A1c) un grupo alcoxi C1-6 alquilo C1-6 con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con halógeno, (A1d) un grupo alquilo C1-6 con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno,

(A1e) un grupo amino sustituido con un grupo fenilo, sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno, y un grupo alquilo C1-6, y

(A1f) un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alcoxi C1-6 con sustitución de halógeno;

n es un número entero de 1 a 6; y

X3 es un grupo orgánico sulfoniloxi.

Producto intermedio sintético de compuesto oxazol y método para la producción del mismo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un producto intermedio sintético de compuesto oxazol y a un método de producción del mismo.

Antecedentes de la técnica

Un compuesto 2,3-d¡h¡droimidazo[2,1-b]oxazol representado por la fórmula (1) o una sal del mismo resulta útil como agente antituberculoso (literatura de patentes n° 1,2 y 3).

(A1a) un grupo fenoxi sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno,

(A1b) un grupo de alquilo inferior con sustitución de fenoxi sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alquilo inferior sustituidos con halógeno,

(A1c) un grupo de alcoxi inferior alquilo inferior con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con halógeno,

(A1d) un grupo de alquilo Inferior con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno,

(A1e) un grupo amlno sustituido con un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno, y un grupo de alquilo inferior, y

(A1f) un grupo de alcoxi inferior con sustitución de fenilo sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno, y

n es un número entero entre 1 y 6.

Estas referencias de la literatura de patentes dan a conocer los Esquemas de reacción A y B, a continuación, como

los procedimientos para producir el compuesto 2,3-dlhidroimidazo[2,1-b]oxazol anteriormente indicado.

Esquema de reacción A:

(1)

o2n

En la fórmula (1), R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior,

R2 es un grupo 1 -piperidilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado de entre:

en el que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo Inferior, R2 es un grupo piperldllo sustituido o un grupo piperazinilo sustituido, y X1 es un átomo de halógeno o un grupo nitro.

Esquema de reacción B:

OzN

en el que X2 es un halógeno o un grupo que causa una reacción de sustitución similar a la de un halógeno; n es un número entero entre 1 y 6, y R1, R2 y X1 son iguales que en el Esquema de reacción A.

Un compuesto oxazol representado por la fórmula (1a):

(la)

es decir, 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidín-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante este compuesto puede denominarse simplemente "Compuesto 1a") se produce mediante, por ejemplo, el método mostrado en el Esquema de reacción C, a continuación (literatura de patente n° 3). En la presente memoria, la expresión "compuesto oxazol" se refiere a un derivado oxazol que comprende compuestos que contienen un anillo oxazol o un anillo oxazolina (anillo dihidrooxazol) en la molécula.

Esquema de reacción C:

Sin embargo, los métodos anteriormente indicados resultan insatisfactorios en términos de rendimiento del compuesto objetivo. Por ejemplo, el método del Esquema de reacción C permite obtener el Compuesto (1a) oxazol objetivo a partir del Compuesto (2a) a un rendimiento de tan sólo 35,9%. Por lo tanto, se desean métodos alternativos para producir el compuesto de una manera industrialmente ventajosa.

Listado de referencias

Literatura de patentes

LPT 1: W24/33463 LPT 2: W24/35547 LPT 3: W28/149

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo producto intermedio sintético que es utilizable para producir un compuesto oxazol representado por la fórmula (1), incluyendo el Compuesto (1a), a un rendimiento elevado y con alta pureza (en particular una pureza óptica elevada) y un método para producir el producto intermedio sintético.

Solución al problema

En el contexto de la presente invención se ha realizado una amplia investigación para conseguir el objetivo anteriormente indicado y se ha descubierto que el compuesto oxazol objetivo representado por la fórmula (1) puede producirse a alto rendimiento y con alta pureza mediante la utilización del compuesto indicado a continuación a modo de producto intermedio sintético, y un método de producción que utiliza el producto intermedio sintético. La presente invención se ha llevado a cabo según estos resultados.

Más concretamente, la presente invención proporciona los aspectos siguientes y similares. ítem 1.

Un compuesto representado por la fórmula (11):

(H)

en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior,

R2 es un grupo 1-piperidilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado de entre:

(A1a) un grupo fenoxi sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno,

(A1b) un grupo de alquilo inferior con sustitución de fenoxi sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alquilo inferior sustituidos con halógeno,

(A1c) un grupo de alcoxi inferior alquilo inferior con sustitución de fenilo sustituido en la fracción fenilo con halógeno,

(A1d) un grupo de alquilo inferior con sustitución de fenilo sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno,

(A1e) un grupo amino sustituido con un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno, y un grupo de alquilo inferior, y

(A1f) un grupo de alcoxi inferior con sustitución de fenilo sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos de alcoxi inferior sustituidos con halógeno,

n es un número entero entre 1 y 6; y

X3 es un grupo sulfoniloxi orgánico.

ítem 2,

Un método para producir el compuesto del Item 1,

comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1):

en la que R1, R2y n son iguales que en el ítem 1, con un ácido orgánico sulfónico. ítem 3.

Un compuesto representado por la fórmula (1):

(1)

(1)

en la que R1, R2 y n son iguales que en el ítem 1. ítem 4.

Un método para producir el compuesto del ítem 3,

comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (9):

en la que X1 es un grupo saliente y R1 y n son ¡guales que en el ítem 1, con un compuesto representado por la fórmula (2):

H-R2 (2)

en la que R2 es igual que en el ítem 1. ítem 5.

Un método para producir el compuesto del ítem 3, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (9):

en la que X1 es un grupo saliente, y R1 y n son tal como se ha definido en el ítem 1, con un compuesto representado por la fórmula (9-i):

ra-c-rb II

o

(9-i)

en la que RA es un grupo de alquilo inferior o un grupo fenilo que puede presentar uno o más sustituyentes, y RB es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior, RA y RÉ pueden formar un anillo cicloalquilo conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos,

con el fin de obtener un compuesto representado por la fórmula (9-ii):

.

(CH2)n--

\ //

(9-ii)

en la que R1, X1, n, RA y RB son iguales que anteriormente,

el compuesto representado por la fórmula (9-ii) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (2):

H-R2 (2)

en la que R2 es tal como se ha definido en el ítem 1, con el fin de obtener un compuesto representado por la fórmula (9-iii):

-wB

..R1

(CH2)n--

R

(9-iii)

en la que R1, R2, n, RA y RB son iguales que anteriormente, y se somete el compuesto representado por la fórmula (9-iii) a desprotección.

ítem 6.

Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (12):

Á<R'

lCH2)n-

V /

R2

(12)

en la que R1, R2y n son ¡guales que en el ítem 1,

comprendiendo el método someter el compuesto del ítem 1 a una reacción de epoxidación. ítem 7.

Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1):

en la que R1, R2 y n son ¡guales que en el ítem 1, comprendiendo el método las etapas (a) a (c):

(a) someter el compuesto del ítem 1 a una... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fórmula (11).

en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6,

R2 es un grupo 1-plperldllo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado de entre:

(A1a) un grupo fenoxl sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alcoxi C1.6 con sustitución de halógeno,

(A1b) un grupo alquilo Ci-6Con sustitución de fenoxi, sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alquilo Ci.6con sustitución de halógeno,

(A1 c) un grupo alcoxi Ci.6 alquilo Ci_6 con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con halógeno,

(A1d) un grupo alquilo Cve con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alcoxi C-i-6 con sustitución de halógeno,

(A1e) un grupo amino sustituido con un grupo fenilo, sustituido con uno o más grupos alcoxi C1.6 con sustitución de halógeno, y un grupo alquilo Ci_6, y

(A1f) un grupo alcoxi C1-6 con sustitución de fenilo, sustituido en la fracción fenilo con uno o más grupos alcoxi C-i-6 con sustitución de halógeno;

n es un número entero de 1 a 6; y

X3 es un grupo orgánico sulfoniloxi.

2. Método para producir el compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1):

en la que R1, R2y n son ¡guales a como se definen en la reivindicación 1, con un ácido orgánico sulfónico.

3. Compuesto representado por la fórmula (1):

(1)

en la que R1, R2y n son ¡guales a como se definen en la reivindicación 1.

4. Método para producir el compuesto según la reivindicación 3, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (9):

en la que X1 es un grupo saliente y R1 y n son ¡guales a como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto representado por la fórmula (2):

H-R2 (2)

en la que R2 es igual a como se define en la reivindicación 1.

5. Método para producir el compuesto según la reivindicación 3, comprendiendo el método hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (9):

HO R1

HO\X^(CH2)n-

X1 (9)

en la que X1 es un grupo saliente, y R1 y n son iguales a como se define en la reivindicación 1, con un compuesto representado por la fórmula (9-i):

R -C-RB

(9i)

en la que RA es un grupo alquilo Cve o un grupo fenilo que puede presentar uno o más sustltuyentes; y RB es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-e, RA y RB pueden formar un anillo clcloalquilo conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos,

con el fin de obtener un compuesto representado por la fórmula (9-II):

RB

RA| R1

o

(CH2)n--

\ //

(9-ii)

en la que R1, X1, n, RA y RB son iguales que anteriormente,

el compuesto representado por la fórmula (9-ii) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula

(2):

H-R2 (2)

en la que R2 es igual a como se define en la reivindicación 1,

con el fin de obtener un compuesto representado por la fórmula (9-III):

I °x

^ (CH2)n~^ )/R2

(9-iÍi)

en la que R1, R2, n, RA y RB son ¡guales que anteriormente, y someter el compuesto representado por la fórmula (9- ¡II) a desprotección.

6. Método para producir un compuesto representado por la fórmula (12):

R2

(12)

en la que R1, R2 y n son ¡guales a como se ha definido en la reivindicación 1,

comprendiendo el método someter el compuesto según la reivindicación 1 a una reacción de epoxidación.

7. Método para producir un compuesto representado por la fórmula (1):

en la que R1, R2 y n son ¡guales a como se definen en la reivindicación 1, comprendiendo el método las etapas (a) a (c):

(a) someter el compuesto según la reivindicación 1 a una reacción de epoxidación con el fin de preparar un compuesto representado por la fórmula (12):

en la que R1, R2 y n son ¡guales a como se define en la reivindicación 1;

(b) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (12) con un compuesto representado por la fórmula (8):

(8)

en la que X2 es un átomo de halógeno, con el fin de preparar un compuesto representado por la fórmula (13):

(c) someter el compuesto representado por la fórmula (13) a una reacción de cierre de anillos con el fin de

preparar el compuesto representado por la fórmula (1).