Preparaciones combinadas de acidificantes urinarios e inhibidores de la cristalización y su aplicación para el tratamiento o prevención de la litiasis renal fosfática o inducida por fosfato cálcico.

Preparaciones combinadas de acidificantes urinarios e inhibidores de la cristalización y su aplicación para el tratamiento o prevención de la litiasis renal fosfática o inducida por fosfato cálcico.

La presente invención se refiere al uso de una combinación separada, secuencial o simultánea de al menos un acidificante urinario con al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico para la acidificación de la orina, y evitar así el pH en el que se produce sobresaturación de fosfato cálcico y como consecuencia, la litiasis renal.

La presente invención se refiere al uso de una combinación separada, secuencia! o simultánea de al menos un acidificante urinario con al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico para la acidificación de la orina, y evitar así el pH en el que se produce sobresaturación de fosfato cálcico y como consecuencia, la litiasis renal.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La acidificación de la orina no es una tarea fácil y en la actualidad es sabido que sustancias como el cloruro amónico o la arginina, en cantidades del orden de 1 g/día, consiguen disminuir los valores de pH urinario. Ello es debido a que actúan como transportadores de hidrogeniones hasta la nefrona, donde son liberados y por tanto acidifican la orina. El principal problema del uso continuado de estos productos es que cuando se consumen durante temporadas muy prolongadas dejan de ser efectivos. También es conocido que el consumo de frutos rojos como los arándanos consigue una importante acidificación de la orina, con la ventaja de que se mantiene este efecto aunque su consumo sea prolongado en el tiempo. El mecanismo preciso del proceso de acidificación no es conocido, aunque se han identificado algunos componentes de esta fruta a los que puede atribuirse esta capacidad de acidificación (Raz R, Chazan B, Dan M. Cranberry Juice and Urinary Tract Infection. Clin Infect Dis 2004; 38(10):1413-1419).

Actualmente se sabe que para valores de pH urinario superiores a 6,2 la orina humana se encuentra siempre sobresaturada con respecto al fosfato cálcico, que puede cristalizar en forma de brushita (forma cinéticamente favorable) o hidroxiapatita (forma termodinámicamente estable). Estos valores elevados del pH urinario en ocasiones están relacionados con el consumo de dietas estrictamente vegetarianas, ingesta excesiva de bebidas carbónicas o el consumo de antiácidos. Por este motivo, la modificación de estos hábitos puede en algunas ocasiones ser suficiente para evitar estos valores elevados de pH urinario, si bien

desgraciadamente en muchos casos no se consigue. Por otra parte, también existe una alteración del mecanismo de excreción de hidrogeniones a nivel de la nefrona, conocido como acidosis tubular renal, que impide acidificar la orina por lo que pH urinario de estos individuos está permanentemente por encima de 6 y en estos casos fallan todos los procedimientos destinados a acidificarla (Rodríguez Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical entity. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2160-2170).

La formación de cristales de fosfato cálcico en orinas sobresaturadas, es decir para valores de pH superiores a 6,2, depende también de la presencia de inhibidores de la cristalización. En este caso, se han descrito diversas sustancias con esta capacidad entre las que cabe destacar el citrato, el pirofosfato y el fitato (16-18). De ellas solo el citrato y el fitato pueden administrarse por vía oral ya que el pirofosfato se hidroliza en el estómago y por tanto no es absorbido como tal (Grases F, Ramis M, Costa-Bauzá A. Effects of phytate and pyrophosphate on brushite and hydroxyapatite crystallization. Comparison with the action of other polyphosphates. Urol Res 2000; 28:136-140). El citrato, además de inhibidor de la cristalización, es un basificante urinario muy efectivo, por tanto, a excepción de los pacientes con acidosis tubular renal la cual tiene un tratamiento específico, ya que no se puede disminuir el pH urinario, no será adecuado para pacientes cuyo problema se atribuye a valores elevados del pH urinario. Por tanto, de los inhibidores de la cristalización que actualmente se pueden suministrar por vía oral, sólo queda el fitato. Es sabido que las especies iónicas del ácido fítico (fitatos) presentan una capacidad para inhibir el desarrollo de sales cálcicas en fluidos biológicos, disminuyendo así tanto el riesgo de desarrollar cálculos renales cálcicos (Grases F, Isern B, Sanchis P, Perello J, Torres JJ, Costa-Bauza A. Phytate acts as an inhibitor in formation of renal calculi. Front Biosci 2007; 12:2580-2587), como de desarrollar otras calcificaciones patológicas (Grases F, Sanchis P, Perello J, Isern B, Prieto RM, Fernandez Palomeque C, Torres JJ. Effect of crystallization inhibitors on vascular calcifications induced by Vitamin D. A pilot study in Sprague-Dawley rats. Circ J 2007; 71(7): 1152-1156). También es conocido que el fitato, que se encuentra en los tejidos y fluidos de los mamíferos, proviene fundamentalmente de la dieta.

La litiasis renal fosfática no infecciosa en algunas ocasiones puede estar también asociada a hipercalciuria. El tratamiento profiláctico de esta litiasis se basa en primer lugar en implementar medidas dietéticas para disminuir el pH urinario. Por este motivo se recomienda disminuir el consumo excesivo de vegetales, evitar los

cítricos, evitar las bebidas carbónicas y los antiácidos, aumentar la ingesta de proteína animal y consumir arándanos. Si además se asocia con hipercalciuria, ésta deberá tratarse adecuadamente en función del tipo de hipercalciuria.

La presencia de cristales de fosfato cálcico en la orina, además de estar ligada a la génesis de cálculos de fosfato, puede inducir el desarrollo de cálculos de oxalato cálcico (aparentemente "puros") a través de mecanismos de nucleación heterogénea y a la formación de cálculos renales mixtos de oxalato cálcico/ fosfato cálcico.

Por tanto existe una necesidad de poder disminuir de forma efectiva y controlada el pH de la orina para evitar la sobresaturación de fosfato cálcico y con ello la litiasis.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un método para el tratamiento y prevención de los cálculos de fosfato cálcico o de oxalato cálcico inducidos por fosfato cálcico mediante el uso combinado de acidificantes urinarios e inhibidores de la cristalización de las sales cálcicas. La combinación de estos dos tipos de compuestos produce un efecto sinérgico con el que se consigue aumentar el tiempo que tarda el fosfato cálcico en precipitarse, la primera etapa en la formación de cálculos renales.

Puede concluirse que, tal como demuestran las evidencias experimentales aportadas, para una misma cantidad de inhibidor se produce un notable aumento de su capacidad inhibidora al disminuir el pH del medio, hecho desconocido hasta el presente y que demuestra un efecto sinérgico entre la acidificación urinaria y la inhibición de la cristalización. Teniendo en cuenta este efecto, para evitar la formación de sales de fosfato cálcico se puede administrar a un paciente acidificantes de la orina de forma simultánea o secuencial, por separado o en una misma composición junto a inhibidores de la cristalización de las sales cálcicas.

Por tanto, en un primer aspecto la presente invención se refiere al uso de una preparación que comprende al menos un acidificante urinario combinado de forma secuencial, simultánea o separada con al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico, para la fabricación de un medicamento.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una preparación que comprende al menos un acidificante urinario combinado de forma secuencial, simultánea o separada con al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la litiasis renal.

El término acidificantes urinarios se refiere a todas aquellas sustancias conocidas en la actualidad que al ser suministradas oralmente, disminuyen los valores del pH urinario. Entre las más conocidas y utilizadas en la actualidad están los arándanos (en forma pulverizada, de extracto, o en forma desecada), el cloruro amónico y el cloruro de arginina. Las dosis utilizadas de cloruro amónico y cloruro de arginina van desde 200 mg/día hasta 3000 mg/día.

El término "litiasis renal", "urolitiasis" o "nefrolitiasis" se refiere al trastorno causado por la presencia de cálculos o piedras en el interior de los riñones o de las vías urinarias (uréteres, vejiga). Los cálculos renales se componen de sustancias normales de la orina (sales cálcicas, ácido úrico, cistina etc.) que por diferentes razones se han concentrado y precipitado formando fragmentos de mayor o menor tamaño.

El término "cristales de fosfato cálcico" o "cálculos de fosfato cálcico" incluye todo aquel proceso o condiciones que implica/induce la formación de precipitados sólidos en la orina en los que está implicada esta sustancia.

En una realización preferida, el acidificante urinario se selecciona de entre una parte o un extracto de la especie vegetal Vaccinum, sales amónicas farmacéuticamente aceptables, arginina o cualquiera de sus sales

farmacéuticamente aceptables, cisteína o cualquiera de... [Seguir leyendo]

1. Uso de una preparación que comprende al menos un acidificante urinario combinado de forma secuencial, simultánea o separada con al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico, para la fabricación de un medicamento.

2. Uso de una preparación que comprende al menos un acidificante urinario combinado de forma secuencial, simultánea o separada con al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la litiasis renal.

3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde el acidificante urinario se selecciona de entre una parte o un extracto de la especie vegetal Vaccinum, sales amónicas farmacéuticamente aceptables, arginina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, cisteína o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, fenazopiridina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, metionina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.

4. El uso según la reivindicación 3 donde el acidificante urinario se selecciona de entre arándano rojo, cloruro amónico, L-arginina, L-cisteina o mezclas de los mismos.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el inhibidor de la cristalización es el ácido fítico o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El uso según la reivindicación 5 donde las sales farmacéuticamente aceptables del ácido fítico se seleccionan de entre fitato sódico, fitato potásico, fitato cálcico, fitato magnésico, fitato de zinc, fitato cálcico-magnésico o combinaciones de las mismas.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 donde el ácido fítico o sus sales proceden de una parte de una especie vegetal rica en ácido fítico o sus sales, o de un extracto vegetal de dicha especie.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el medicamento se encuentra en una forma adecuada para su administración, oral, parenteral, intravenosa o enteral.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 donde la litiasis renal es oxocálcica inducida por fosfato cálcico.

10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 donde la litiasis renal es mixta de oxalato cálcico/fosfato cálcico inducida por fosfato cálcico.

11. Composición que comprende al menos un acidificante urinario y al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico.

12. Composición según la reivindicación 11 donde el acidificante urinario se selecciona de entre una parte o un extracto de la especie vegetal Vaccinum, sales amónicas farmacéuticamente aceptables, arginina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, cisteína o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, fenazopiridina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Composición según la reivindicación 12 donde el acidificante urinario se selecciona de entre arándano rojo, cloruro amónico, L-arginina, L-cisteína o mezclas de los mismos.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 donde el inhibidor de la cristalización es el ácido fítico o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Composición según la reivindicación 14 donde las sales farmacéuticamente aceptables del ácido fítico se seleccionan de entre fitato sódico, fitato potásico, fitato cálcico, fitato magnésico, fitato de zinc y fitato cálcico-magnésico.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15 donde el ácido fítico o sus sales proceden de una parte de una especie vegetal rica en ácido fítico o sus sales, o de un extracto vegetal de dicha especie.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, donde la composición es una composición farmacéutica o un nutraceutico o un alimento funcional.

18. Uso de la composición descrita según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17 para la elaboración de un medicamento.

19. Uso de la composición descrita según cualquiera de las reivindicación 11 a 17 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la litiasis renal.

20. Kit que comprende al menos un acidificante urinario y al menos un inhibidor de la cristalización del fosfato cálcico.

21. Kit según la reivindicación 20 donde el acidificante urinario se selecciona de

entre una parte o un extracto de la especie vegetal Vaccinum, sales amónicas farmacéuticamente aceptables, arginina o cualquiera de sus sales

farmacéuticamente aceptables, cisteína o cualquiera de sus sales

farmacéuticamente aceptables, fenazopiridina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. Kit según la reivindicación 21 donde el acidificante urinario se selecciona de entre arándano rojo, cloruro amónico, L-arginina, L-cisteina o mezclas de los mismos.

23. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 donde el inhibidor de la cristalización es el ácido fítico o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

24. Kit según la reivindicación 23 donde las sales farmacéuticamente aceptables del ácido fítico se seleccionan de entre fitato sódico, fitato potásico, fitato cálcico, fitato magnésico, fitato de zinc y fitato cálcico-magnésico.

25. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 24 donde el ácido fítico o sus sales proceden de una parte de una especie vegetal rica en ácido fítico o sus sales, o de un extracto vegetal de dicha especie.