Preparación líquida que comprende un complejo de pimobendano y ciclodextrina.

Una preparación líquida que comprende un derivado de ciclodextrina eterificada y pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el derivado de ciclodextrina eterificada se selecciona del grupo que consiste en: éter de alfa, beta y gamma-ciclodextrina, y en donde la preparación líquida tiene un pH de 5,5 a 8,5.

Preparación líquida que comprende un complejo de pimobendano y ciclodextrina CAMPO DE LA INVENCIÓN

La Invención se refiere al campo de la medicina. En particular, la Invención se refiere a una preparación líquida nueva que comprende un bencimidazol sustituido, preferiblemente pimobendano como compuesto farmacéuticamente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Pimobendano es un compuesto bien conocido para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que se origina, por ejemplo, por cardiomiopatía dilatada (DCM) o endocardiosis descompensada (DCE) en animales, especialmente en perros (WO 25/92343). Pimobendano está también aprobado como fármaco para el tratamiento cardiovascular de seres humanos.

Pimobendano (4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazinona) se describe en el documento de patente europea EP B-8 391, y tiene la fórmula:

H

Como ya se describió en el documento de patente europea EP A-439 3 y en el documento WO 25/8467, la sustancia del fármaco pimobendano es insoluble en agua, 1 g de sustancia es soluble en más de 1 mi. A pH 7, la solubilidad de pimobendano es aproximadamente ,1 mg por 1 mi.

La sustancia se administra por vía oral dos veces al día. Aún no existe una preparación líquida que comprenda pimobendano. Con el fin de lograr un inicio inmediato de la acción para todas las indicaciones innovadoras anteriormente mencionadas, es obligatoria una solución inyectable para administración parenteral por vía intravenosa y/o subcutánea. Se requiere una formulación acuosa para administrar un fármaco por vía intravenosa y/o subcutánea a seres humanos o animales, las formulaciones con un disolvente no acuoso tampoco son aceptables ni son un estado actual de la técnica debido al riesgo de problemas graves de tolerancia.

La solubilidad en soluciones acuosas depende del pH. La solubilidad del pimobendano es significativamente superior a pH 1 a 3, no obstante, la estabilidad química en solución se reduce de modo tal que no se puede lograr una solución estable con una semivida razonable. Además, la tolerancia local de dicha formulación es muy deficiente. Esto se debe a que la dosis diana requeriría una concentración del fármaco en solución que solamente puede lograrse con un pH de aproximadamente pH3 e incluso inferior. La concentración requerida en solución excede la solubilidad de pimobendano en agua por un factor de aproximadamente 25, un factor de 1 a 1 podría ser el incremento requerido máximo.

Se sabe que ciertos derivados de beta-ciclodextrina eterificada mejoran la solubilidad de los fármacos poco solubles (WO85/2767). No obstante, en el documento WO85/2767 se describe únicamente el uso de derivados de beta- ciclodextrina eterificada hasta una concentración del 1%. Se describió una relación molar de fármaco a derivado de beta-ciclodextrina eterificada de 1:6 a 4:1. La solubilidad de flubendazol dentro de la relación anteriormente mencionada aumentó únicamente por un factor 3. Sin embargo, esas formulaciones no son adecuadas para la elaboración de preparaciones líquidas que comprenden pimobendano, o cualquier otro bencimidazol sustituido en cantidades terapéuticamente eficaces de hasta 5 mg/ml, preferiblemente de ,5 a 3 mg/ml, incluso más preferiblemente de ,5 a 1,5 mg/ml. Como se mencionó previamente, la formulación de pimobendano que comprende hasta 1,5 mg/ml necesita por lo menos un incremento en la solubilidad a pH 7 por un factor de aproximadamente 1 a 15.

El objetivo subyacente de la presente invención fue proporcionar preparaciones líquidas que comprenden pimobendano, como compuesto farmacéuticamente activo.

El objetivo subyacente de la presente invención fue proporcionar una solución farmacéuticamente activa que comprende pimobendano, como compuesto farmacéuticamente activo.

Otro objetivo subyacente de la presente invención fue proporcionar soluciones inyectables que comprenden pimobendano, como compuesto farmacéuticamente activo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Descripción de las figuras

Las Figuras 1 y 2 muestran la solubilidad saturada de plmobendano, un benclmldazol sustituido en una solución acuosa que comprende diversas concentraciones del derivado de ciclodextrina eterificada hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPpCD) a pH 3, 5 y 7.

La Figura 3 muestra la solubilidad saturada de pimobendano, un bencimidazol sustituido en una solución acuosa que comprende de 2 a 25% (p/v) del derivado de ciclodextrina eterificada hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD) disuelto en tampón de fosfato 1 mM a pH 7.

La Figura 4 muestra la solubilidad saturada de pimobendano, un bencimidazol sustituido en una solución acuosa que comprende 24% (p/v) del derivado de ciclodextrina eterificada hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD) disuelto en tampón de fosfato 1 mM y cloruro de sodio a pH 7.

La Figura 5 muestra el efecto de esterilizar en autoclave la formulación soluble de pimobendano, un bencimidazol sustituido.

Descripción Detallada de la Invención

Antes de las realizaciones de la presente invención, se debe observar que como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la", incluyen la referencia en plural, a no ser que en el contexto se indique claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "una preparación" incluye una pluralidad de dichas preparaciones, la referencia al "vehículo" es una referencia a uno o más vehículos y a equivalentes de los mismos, conocidos para los expertos en la materia, etcétera. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los que entiende generalmente un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento puede usarse en la práctica o ensayos de la presente invención, los métodos, mecanismos y materiales preferidos se describen a continuación.

La solución al problema técnico anterior se consigue por la descripción y las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.

La presente invención se basa en la observación inesperada de que existe una relación no lineal entre el aumento en la concentración de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD), un derivado de ciclodextrina eterificada, y el aumento en la solubilidad de pimobendano, estructuralmente un miembro de un bencimidazol sustituido a un pH de aproximadamente 5 ó 7. Las soluciones que contienen una concentración diana para pimobendano de aproximadamente ,5 a 1,5 mg/ml podrían obtenerse con el uso de una concentración de HPpCD de más de 15%, preferiblemente de 2% (p/v) hasta 4% (p/v) de la formulación final. La Figura 1 describe, que en base a dicha relación no lineal, una concentración de HPpCD de más de 2 (p/v) causó un aumento significativo de la solubilidad del pimobendano. En general, por (p/v), como se emplea en esta memoria, se entiende el peso de la sustancia por volumen de la preparación/formulación final.

A su vez, se observó inesperadamente que el aumento de la solubilidad logrado por la HPpCD no disminuyó con un pH en aumento. La solubilidad de pimobendano en valores de pH bajos fue en principio superior que en valores de pH mayores. Este efecto ya se conoce por el documento WO 25/8467. Esto también se halló en soluciones que comprenden el derivado de ciclodextrina eterificada HPpCD (véase Figura 1). No obstante, este efecto sorprendentemente se revierte a pH 7,. La solubilidad del pimobendano a pH 5 en presencia de HP|3CD se redujo significativamente en comparación con pH 3. De modo contrario, a pH 7, la solubilidad del pimobendano en presencia de HPpCD es significativamente mayor que aquella con pH 5. La relación entre las concentraciones en aumento de HPpCD (en masa) y el incremento de solubilidad saturada de pimobendano fue lineal a pH 3, pero no lineal a pH 7 (véase Figura 1). Cuanto más alta es la concentración de HPpCD, mayor es la solubilidad del pimobendano. Estos efectos no lineales permiten un incremento de la solubilidad de más de un factor 1, necesaria para la elaboración de una preparación líquida de pimobendano.

Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a una preparación líquida que comprende un derivado de ciclodextrina eterificada y un pimobendano de acuerdo con las reivindicaciones, donde el derivado de ciclodextrina eterificada se selecciona del grupo que consiste en: éter de alfa, beta y gamma-ciclodextrina.

La expresión preparación líquida, como se emplea en esta memoria, simplemente significa que la mayor parte de la preparación... [Seguir leyendo]

1. Una preparación líquida que comprende un derivado de ciclodextrina eterificada y pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el derivado de ciclodextrina eterificada se selecciona del grupo que consiste en: éter de alfa, beta y gamma-ciclodextrina, y en donde la preparación líquida tiene un pH de 5,5 a 8,5.

2. La preparación líquida según la reivindicación 1, en donde el derivado de ciclodextrina eterificada es hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

3. La preparación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la porción del derivado de ciclodextrina eterificada contiene 15 a 4% (p/v).

4. La preparación líquida según la reivindicación 3, en donde la porción del derivado de ciclodextrina eterificada contiene 2 a 3% (p/v).

5. La preparación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la porción del pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es ,5 a ,15% (p/v).

6. La preparación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la preparación tiene un valor de pH de 6,5 a 7,5 y una osmolalldad de 28 a 3 mOsm/Kg.

7. La preparación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la preparación comprende:

a) 2 a 3% (p/v) de una hidroxipropil-beta-clclodextrlna;

b) ,5 a ,15% (p/v) de pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y donde el pH de la preparación líquida se ajusta hasta 6,5 a 7,5 y la osmolalldad es de 28 a 3 mOsm/Kg.

8. Un procedimiento para producir una preparación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las etapas de:

a) disolver el derivado de ciclodextrina eterificada en un disolvente,

b) añadir el pimobendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a la solución obtenida en la etapa (a); y

c) mezclar la mezcla obtenida en la etapa (b) para obtener la preparación líquida en la forma de una solución acuosa a un pH de 5,5 a 8,5.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente es agua.

1. Una preparación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un medicamento.

11. Una preparación líquida según una de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades en un sujeto que necesita dicho tratamiento, seleccionadas entre las siguientes indicaciones: insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), CHF aguda, endocardiosis descompensada (DCE), cardiomiopatía dilatada (DCM), CFIF asintomática (oculta), DCM asintomática, mantenimiento de la función cardiovascular y/o perfusión renal durante la anestesia, choque, dilatación gástrica, vólvulo, isquemia de miocardio y renal.

12. Una preparación líquida para uso según la reivindicación 11, en donde el sujeto que necesita dicho tratamiento es un caballo, un perro o un gato.

13. Una preparación líquida para uso según la reivindicación 11 ó 12, en donde la composición farmacéutica se administra mediante inyección o infusión.

14. Un kit de partes que comprende:

a) la preparación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y

b) un prospecto que incluye la información sobre el uso de la preparación líquida para la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en un sujeto que necesita dicha prevención o tratamiento.