Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-[cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}N-metilpiridina-2-carboxamida.

Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

que comprende,

en una primera etapa, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V)**Fórmula**

con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo en un disolvente orgánico no clorado, inerte para isocianatos, inicialmente cargando el compuesto de fórmula (V) a una temperatura de entre 20ºC y 60ºC y mezclando con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo de una forma tal que la temperatura de reacción no exceda de 70ºC para dar el compuesto de fórmula (II)**Fórmula**

y en una segunda etapa, mezclando el compuesto de fórmula (II) con ácido p-toluensulfónico en un disolvente polar a una temperatura de reacción de entre 40ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado.

Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-[cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}N-metilpiridina-2- carboxamida

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)- 5 fenil]amino}carbonil)amino]fenoxi}-A/-metilpiridina-2-carboxamida y su sal tosilato.

La sal tosilato de 4-{4-[({[4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]amino}carbon¡l)am¡no]fenox¡}-A/-metilp¡r¡d¡na-2-carboxam¡da se menciona en los documentos WO 3/68228 y WO 3/47579 y corresponde al compuesto de fórmula (I):

(I)

El documento WO 3/68228 se refiere, entre otros, al uso del compuesto de fórmula (I) para tratar trastornos en los 1 que la angiogénesis juega un papel importante, por ejemplo en desarrollo tumoral. El documento WO 3/47579 se refiere a arilureas en combinación con compuestos citotóxicos o citostáticos para tratar cáncer.

El compuesto 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluoromet¡l)fen¡l]amino}carbonil)amino]fenoxi}-A/-metilpiridina-2-carboxamida se describe en el documento WO /4212 y corresponde al compuesto de fórmula (II):

1)

Los compuestos divulgados en el documento WO /4212 y las sales de los mismos, por ejemplo tosilatos, se describen en el mismo como inhibidores de la enzima Raf Cinasa y se pueden usar para tratar trastornos, por ejemplo cáncer.

Tanto el documento WO /4212 como el de Bankston y col., (Organic Process Research & Development, 22, 6, 777 - 781) describen un procedimiento para preparar el compuesto (II), que se ilustra en el siguiente esquema:

En la primera etapa, se usa ácido picolínico, haciendo reaccionar en cloruro de tionilo con adición de dimetilformamida, para preparar la sal de cloruro de ácido de fórmula (III). En una segunda fase, esta se hace reaccionar con metilamina para dar la metilamida de fórmula (IV), usándose la metilamina disuelta en

tetrahidrofurano. La reacción posterior en dimetilformamida con 4-aminofenol con adición de ferc-butóxido de potasio y carbonato de potasio proporciona el éter de fórmula (V) que se aísla mediante extracción y se convierte mediante reacción adicional con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo en cloruro de metileno en el compuesto de fórmula

(II).

Aunque el procedimiento descrito en la técnica anterior es eficaz para preparar el compuesto de fórmula (II), cuando se prepara este compuesto a escala industrial, seguido de la preparación del compuesto de fórmula (I), son muy significativos factores tales como rendimientos de producto y eficiencia, seguridad y economía del procedimiento, como lo son en cualquier procedimiento comercial.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II) y su sal tosilato a escala industrial (intervalo de kilogramo a toneladas métricas) que satisfaga los criterios que se aplican en producción y especialmente en la preparación de productos farmacéuticos y proporcione mejoras en pureza, compatibilidad ambiental, empleabilidad industrial, aspectos de seguridad y rendimiento en volumen. Este objeto se logra mediante la presente invención.

En la preparación de la invención del compuesto de fórmula (I) se logra una alta solubilidad del compuesto de fórmula (II) y por lo tanto rendimiento alto en volumen mediante la adición de agua y/o cargando previamente el recipiente de reacción con una cantidad determinada de ácido p-toluensulfónico. De este modo, conforme con la producción según las GMP se posibilita una filtración clarificadora.

En la preparación de la invención del compuesto de fórmula (II) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, es posible, por ejemplo, prescindir del disolvente cloruro de metileno y acortar el tiempo de reacción.

En la preparación de la invención del compuesto de fórmula (V) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 4-aminofenol, es posible, comparado con el procedimiento de la técnica anterior, evitar una etapa de extracción técnicamente costosa e inconveniente, incrementar de manera distinta el rendimiento en volumen, obtener el producto con una pureza superior mediante aislamiento y purificación por medio de su sal diclorhidrato y si es apropiado, prescindir del uso de dimetilformamida. Sorprendentemente, es posible, comparado con la técnica anterior, también prescindir del uso de carbonato potásico.

En la preparación de la invención del compuesto de fórmula (IV) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con metilamina, sorprendentemente es posible usar una solución acuosa a pesar de la presencia del cloruro de ácido de fórmula (III). Además comparado con el procedimiento de la técnica anterior, por ejemplo, se simplifica el tratamiento.

En la preparación de la invención del compuesto de fórmula (III) a partir de ácido 2-picolínico, es posible, comparado con el procedimiento de la técnica anterior, controlar mejor el curso de la reacción y de este modo incrementar la seguridad en esta reacción, en particular a escala industrial. Debido a la adición de compuestos bromuro es posible prescindir del uso de dimetilformamida en cloruro de tionilo que puede formar cloruro de dimetilcarbamoílo. Del mismo modo es posible prescindir de un aislamiento del producto corrosivo. El rendimiento global del procedimiento de acuerdo con la invención durante las tres fases que comienzan a partir del ácido 2-picolínico hasta el compuesto de fórmula (V) está incrementado comparado con el procedimiento de la técnica anterior.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) que comprende, en una primera etapa, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo en un disolvente orgánico no clorado, inerte para isocianatos, a una temperatura superior a 15°C para dar el compuesto de fórmula (II) y en una segunda etapa, mezclar el compuesto de fórmula (II) con ácido p-toluensulfónico.

Preparación del compuesto de fórmula ílí:

La presente invención comprende un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con ácido p-toluensulfónico, en el que la reacción se efectúa en un disolvente polar a una temperatura de reacción de entre 4°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado.

La preparación de la invención del compuesto de fórmula (I) se efectúa haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con ácido p-toluensulfónico en un disolvente polar a una temperatura de reacción de, por ejemplo, entre 4°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado, preferiblemente a entre 5°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado, más preferiblemente a entre 5°C y 9°C. Con el fin de mejorar la solubilidad del compuesto de fórmula (II), si es apropiado, para permitir una filtración clarificadora y reducir la cantidad de disolvente, de manera que el compuesto de fórmula (II) se mantenga en solución, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar primero con menos de 1 mol, preferiblemente con entre ,1 y ,7 moles, mas preferiblemente con entre ,13 y ,4 moles, de ácido p-toluensulfónico, en base en cada caso a 1 mol del compuesto de fórmula (II). Las áreas preferidas de la cantidad de ácido p-toluensulfónico mezclado primeramente pueden variar marginalmente dependiendo del disolvente usado. Si es apropiado, se puede mezclar agua, preferiblemente 12 al 14% de agua en base a la cantidad de disolvente orgánico. Posteriormente, la mezcla de reacción se lleva hasta una temperatura de reacción y si es apropiado, se filtra. Después, se añade la cantidad restante de la cantidad requerida de ácido p- toluensulfónico. Opcionalmente, la mezcla de reacción se mezcla con cristales iniciadores del compuesto de fórmula (I) y se enfría. El compuesto de fórmula (I) se aísla finalmente mediante cristalización y filtración. Si se añadió agua a la mezcla de reacción, el rendimiento del compuesto de fórmula (I) se puede aumentar retirando agua, por ejemplo mediante destilación, y/o mediante la adición de disolvente polar. Después de eso el contenido en agua en la mezcla de reacción es igual o menor que el 5%. El compuesto de fórmula (II) se puede, si es apropiado, usar en la forma de producto en bruto de la fase precedente o en la forma de una solución o suspensión, por ejemplo disuelto en acetato de etilo o tetrahidrofurano.

En la preparación de la invención del compuesto de fórmula (I) mezclando el compuesto de fórmula (II) con ácido p-

toluensulfónico, se añade agua a la mezcla de reacción y si es apropiado, se... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I)

(O,

que comprende, en una primera etapa, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V)

con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo en un disolvente orgánico no clorado, inerte para isocianatos, inicialmente cargando el compuesto de fórmula (V) a una temperatura de entre 2°C y 6°C y mezclando con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo de una forma tal que la temperatura de reacción no exceda de 7°C para dar el compuesto de fórmula (II)

Cl

.CH

(H)

y en una segunda etapa, mezclando el compuesto de fórmula (II) con ácido p-toluensulfónico en un disolvente polar a una temperatura de reacción de entre 4°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente usado.

2. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II),

ci

H

.o.

<n)

; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)

, con isocianato de 4-cloro-3-trifluoromet¡lfen¡lo en un disolvente orgánico no clorado, inerte para isocianatos, cargando inicialmente el compuesto de fórmula (V) a una temperatura de entre 2°C y 6°C y mezclando con isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfen¡lo de una forma tal que la temperatura de reacción no exceda 7°C para dar 2 el compuesto de fórmula (II).

3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el disolvente

orgánico no clorado es seleccionado del grupo que comprende tetrahidrofurano, acetato de etilo, dioxano, éter metlil- terc-butílico, dimetoxietano o mezclas de los mismos.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el disolvente orgánico no clorado es acetato de etilo.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, en el que el disolvente polar es seleccionado del grupo que comprende disolventes orgánicos que contienen al menos un grupo hidroxilo,

tetrahidrofurano, acetato de etilo o mezclas de los mismos.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, en el que el disolvente polar es seleccionado del grupo que comprende disolventes orgánicos que contienen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, n-pentanol, glicerol, etilenglicol, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, acetato de etilo o mezclas de los mismos.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula (V) es

preparado haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV)

con 4-aminofenol sin la adición de una sal carbonato.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, en la preparación del 15 compuesto de fórmula (V), la sal de ácido del compuesto de fórmula (V) primero se precipita, se aísla, se disuelve

otra vez, se mezcla con una base y después el compuesto de fórmula (V) se aísla mediante cristalización.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 o 8, en el que el compuesto de fórmula (IV) es preparado haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III)

(ni)

con una solución acuosa de metilamina.

1. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (III) es preparado usando un disolvente inerte para cloruro de tionilo, añadiendo cloruro de tionilo a ácido 2-picolínico y sin el uso de dimetilformamida.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 para la preparación del compuesto de 25 fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II), mediante

a) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 4-amlnofenol sin añadir sal carbonato para dar el compuesto de fórmula (V),

b) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con isocianato de 4-cloro-3-tr¡fluoromet¡lfenilo para dar el compuesto de fórmula (II).

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 de preparación del compuesto de fórmula

(I) o el compuesto de fórmula (II), mediante

a) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una solución acuosa de metilamina para dar el compuesto de fórmula (IV),

b) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 4-aminofenol para dar el compuesto de 35 fórmula (V),

c) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con isocianato de 4-cloro-3- trifluorometilfenilo para dar el compuesto de fórmula (II).

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 de preparación del compuesto de fórmula

(I) o el compuesto de fórmula (II), mediante

a) añadiendo cloruro de tionilo a ácido 2-picolínico en un disolvente inerte para cloruro de tionilo

sin usar dimetilformamida y haciendo reaccionar para dar el compuesto de fórmula (III),

b) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con metilamina para dar el compuesto de

fórmula (IV),

c) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 4-am¡nofenol para dar el compuesto de fórmula (V),

d) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con isoclanato de 4-cloro-3- 1 trifluorometilfenilo para dar el compuesto de fórmula (II).