Predicción de la respuesta a un inhibidor de la dimerización de HER basado en la expresión de HER3 bajo.

Un inhibidor de la dimerización de HER2 para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer que puede responder a un inhibidor de la dimerización de HER2,

tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la dimerización de HER2 a un paciente que tiene el cáncer después de determinar que el cáncer del paciente expresa HER3 a un nivel inferior al percentil 50 para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer, en donde el inhibidor de la dimerización de HER2 es un anticuerpo que se une a un sitio de unión heterodimérico de HER2.

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DESCRIPCIÓN

Predicción de la respuesta a un inhibidor de la dimerización de HER basado en la expresión de HER3 bajo Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de HER3 bajo como criterio de selección para tratar pacientes con cáncer, tal como pacientes con cáncer de ovario, con un inhibidor de HER, tal como pertuzumab.

Además, la invención se refiere al uso de HER3 alto como criterio de selección para tratar pacientes con cáncer con un agente quimioterapéutico, por ejemplo, gemcitabina.

Antecedentes de la invención Receptores HER y anticuerpos contra ellos La familia HER de tirosina cinasas de receptores son importantes mediadores del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos que incluyen receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1 o HER1) , HER2 (ErbB2 o p185neu) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2) .

EGFR, codificado por el gen erbB1, se ha implicado causalmente en tumor maligno humano. En particular, la elevada expresión de EGFR se ha observado en cáncer de mama, vejiga, pulmón, cabeza, cuello y de estómago, además de glioblastomas. La elevada expresión del receptor EGFR está frecuentemente asociada a elevada producción del ligando de EGFR, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-ï?¡) , por las mismas células tumorales que producen la activación del receptor por una ruta estimulante autocrina. Baselga y Mendelsohn Pharmac. Ther. 64:127-154 (1994) . Se han evaluado anticuerpos monoclonales dirigidos contra EGFR o sus ligandos, TGF-ï?¡ y EGF, como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales tumores malignos. Véase, por ejemplo, Baselga y Mendelsohn, arriba; Masui y col., Cancer Research 44:1002-1007 (1984) ; y Wu y col., J. Clin. Invest. 95:1897-1905 (1995) .

El segundo miembro de la familia de HER, p185neu , se identificó originalmente como el producto del gen transformante de neuroblastomas de ratas químicamente tratadas. La forma activada del proto-oncogén neu resulta de una mutación puntual (valina a ácido glutámico) en la región transmembrana de la proteína codificada. La amplificación del homólogo humano de neu se observa en cánceres de mama y de ovario y se correlaciona con un mal pronóstico (Slamon y col., Science, 235:177-182 (1987) ; Slamon y col., Science, 244:707-712 (1989) ; y patente de EE.UU. nº 4.968.603) . Hasta la fecha, no se ha informado de mutación puntual análoga a la de en el protooncogén neu para tumores humanos. La expresión en exceso de HER2 (frecuentemente, pero no uniformemente debida a la amplificación génica) también se ha observado en otros carcinomas que incluyen carcinomas del estómago, endometrio, glándula salivar, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas y vejiga. Véanse, entre otros, King y col., Science, 229:974 (1985) ; Yokota y col., Lancet: 1:765-767 (1986) ; Fukushige y col., Mol Cell Biol., 6:955-958 (1986) ; Guerin y col., Oncogene Res., 3:21-31 (1988) ; Cohen y col., Oncogene, 4:81-88 (1989) ; Yonemura y col., Cancer Res., 51:1034 (1991) ; Borst y col., Gynecol. Oncol., 38:364 (1990) ; Weiner y col., Cancer Res., 50:421-425 (1990) ; Kern y col., Cancer Res., 50:5184 (1990) ; Park y col., Cancer Res., 49:6605 (1989) ; Zhau y col., Mol. Carcinog., 3:254-257 (1990) ; Aasland y col., Br. J. Cancer 57:358-363 (1988) ; Williams y col., Pathobiology 59:46-52 (1991) ; y McCann y col., Cancer, 65:88-92 (1990) . HER2 puede expresarse en exceso en cáncer de próstata (Gu y col., Cancer Lett. 99:185-9 (1996) ; Ross y col., Hum. Pathol. 28:827-33 (1997) ; Ross y col., Cancer 79:2162-70 (1997) ; y Sadasivan y col., J. Urol. 150:126-31 (1993) ) .

Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los productos de la proteína p 185neu de rata y HER2 humana.

Drebin y colaboradores han producido anticuerpos contra el producto génico neu de rata, p185neu . Véase, por ejemplo, Drebin y col., Cell 41:695-706 (1985) ; Myers y col., Meth. Enzym. 198:277-290 (1991) ; y el documento WO94/22478. Drebin y col., Oncogene 2:273-277 (1988) informan que las mezclas de anticuerpos reactivas con dos regiones distintas de p185neu producen efectos antitumorales sinérgicos sobre células NIH-3T3 transformadas con neu implantadas en ratones sin pelo. Véase también la patente de EE.UU. 5.824.311 concedida el 20 de octubre de 1998.

Hudziak y col., Mol. Cell. Biol. 9 (3) :1165-1172 (1989) describen la generación de un panel de anticuerpos para HER2 que se caracterizaron usando la línea celular de tumor de mama humano SK-BR-3. La proliferación celular relativa de las células SK-BR-3 tras la exposición a los anticuerpos se determinó por tinción con cristal violeta de las monocapas después de 72 horas. Usando este ensayo, la máxima inhibición se obtuvo con el anticuerpo llamado 4D5 que inhibió la proliferación celular el 56 %. Otros anticuerpos en el panel redujeron la proliferación celular a un menor grado en este ensayo. Se encontró adicionalmente que el anticuerpo 4D5 sensibilizaba líneas celulares de tumor de mama que expresan en exceso HER2 a los efectos citotóxicos de TNF-ï?¡. Véase también la patente de EE.UU. nº 5.677.171 concedida el 14 de octubre de 1997. Los anticuerpos para HER2 tratados en Hudziak y col., se caracterizan adicionalmente en Fendly y col., Cancer Research 50:1550-1558 (1990) ; Kotts y col., In Vitro 26 (3) :59A

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(1990) ; Sarup y col., Growth Regulation 1:72-82 (1991) ; Shepard y col., J. Clin. Immunol. 11 (3) :117-127 (1991) ; Kumar y col., Mol. Cell. Biol. 11 (2) :979-986 (1991) ; Lewis y col., Cancer Immunol. Immunother. 37:255-263 (1993) ; Pietras y col., Oncogene 9:1829-1838 (1994) ; Vitetta y col., Cancer Research 54:5301-5309 (1994) ; Sliwkowski y col., J. Biol. Chem. 269 (20) :14661-14665 (1994) ; Scott y col., J. Biol. Chem. 266:14300-5 (1991) ; D'souza y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 91:7202-7206 (1994) ; Lewis y col., Cancer Research 56:1457-1465 (1996) ; y Schaefer y col., Oncogene 15:1385-1394 (1997) .

Una versión humanizada recombinante del anticuerpo para HER2 murino 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, trastuzumab o HERCEPTIN®; patente de EE.UU. nº 5.821.337) es clínicamente activa en pacientes con cánceres de mama metastásicos que expresan en exceso HER2 que han recibido una amplia terapia contra el cáncer previa (Baselga y col., J. Clin. Oncol. 14:737-744 (1996) ) . Trastuzumab recibió la autorización de comercialización de la Agencia Estadounidense del Medicamento el 25 de septiembre de 1998 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores expresan en exceso la proteína HER2.

Otros anticuerpos para HER2 con diversas propiedades se han descrito en Tagliabue y col., Int. J. Cancer 47:933937 (1991) ; McKenzie y col., Oncogene 4:543-548 (1989) ; Maier y col., Cancer Res. 51:5361-5369 (1991) ; Bacus y col., Molecular Carcinogenesis 3:350-362 (1990) ; Stancovski y col., PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991) ; Bacus y col., Cancer Research 52:2580-2589 (1992) ; Xu y col., Int. J. Cancer 53:401-408 (1993) ; documento WO94/00136; Kasprzyk y col., Cancer Research 52:2771-2776 (1992) ; Hancock y col., Cancer Res. 51:4575-4580 (1991) ; Shawver y col., Cancer Res. 54:1367-1373 (1994) ; Arteaga y col., Cancer Res. 54:3758-3765 (1994) ; Harwerth y col., J. Biol. Chem. 267:15160-15167 (1992) ; patente de EE.UU. nº 5.783.186; y Klapper y col., Oncogene 14:2099-2109 (1997) .

El cribado de homología ha producido la identificación de otros dos miembros de la familia de receptores HER; HER3 (patentes de EE.UU. nº 5.183.884 y 5.480.968, además de Kraus y col., PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989) ) y HER4 (solicitud de patente EP nº 599.274; Plowman y col., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 90:1746-1750 (1993) ; y Plowman y col., Nature, 366:473-475 (1993) ) . Ambos de estos receptores muestran elevada expresión en al menos algunas líneas de células de cáncer de mama.

Los receptores HER se encuentran generalmente en diversas combinaciones en células y se cree que la heterodimerización aumenta la diversidad de respuestas celulares a varios ligandos de HER (Earp y col., Breast Cancer Research and Treatment 35: 115-132 (1995) ) . EGFR está unido por seis ligandos diferentes; factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento transformante alfa (TGF-ï?¡) , anfiregulina, factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF) , betacelulina y epiregulina (Groenen y col., Growth Factors 11:235-257 (1994) ) . Una familia de proteínas heregulinas resultantes del corte y empalme alternativo de un único gen son ligandos para HER3 y HER4. La familia de heregulina incluye heregulinas alfa, beta y gamma (Holmes y col., Science, 256:1205-1210 (1992) ;... [Seguir leyendo]

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1. Un inhibidor de la dimerización de HER2 para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer que puede responder a un inhibidor de la dimerización de HER2, tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la dimerización de HER2 a un paciente que tiene el cáncer después de determinar que el cáncer del paciente expresa HER3 a un nivel inferior al percentil 50 para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer, en donde el inhibidor de la dimerización de HER2 es un anticuerpo que se une a un sitio de unión heterodimérico de HER2.

2. El inhibidor de la dimerización de HER2 según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo comprende las secuencias de aminoácidos ligeras variables y pesadas variables en SEC ID Nº 3 y 4, respectivamente.

3. El inhibidor de la dimerización de HER2 según la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la dimerización de HER2 es pertuzumab.

4. El inhibidor de la dimerización de HER2 según la reivindicación 1 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tratamiento comprende administrar un segundo agente terapéutico al paciente, en donde opcionalmente el segundo agente terapéutico está seleccionado del grupo que consiste en: agente quimioterapéutico, anticuerpo para HER, anticuerpo dirigido contra un antígeno asociado a tumor, compuesto antihormonal, cardioprotector, citocina, fármaco dirigido a EGFR, agente antiangiogénico, inhibidor de tirosina cinasas, inhibidor de la COX, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, inhibidor de farnesiltransferasa, anticuerpo que se une a la proteína oncofetal CA 125, vacuna contra HER2, terapia dirigida a HER, inhibidor de Raf o de ras, doxorrubicina liposómica, topotecan, taxano, inhibidor dual de tirosina cinasas, TLK286, EMD-7200, un medicamento que trata náuseas, un medicamento que previene o trata erupción cutánea o terapias de acné convencionales, un medicamento que trata o previene diarrea, un medicamento reductor de la temperatura corporal y un factor de crecimiento hepatopoyético; en el que opcionalmente el segundo agente terapéutico es

(a) un agente quimioterapéutico, que opcionalmente:

(i) está seleccionado del grupo que consiste en gemcitabina, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, topotecan y doxorrubicina liposómica; o

(ii) es un antimetabolito, que es opcionalmente gemcitabina; o

(b) trastuzumab, erlotinib o bevacizumab

5. El inhibidor de la dimerización de HER2 según la reivindicación 1 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tratamiento comprende administrar gemcitabina.

6. Un procedimiento de selección de una terapia para un paciente con un tipo de cáncer que puede responder a un inhibidor de la dimerización de HER2, que comprende determinar la expresión de HER3 en una muestra de cáncer del paciente y seleccionar un inhibidor de la dimerización de HER2 como la terapia si la muestra de cáncer expresa HER3 a un nivel inferior al percentil 25 para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer.

7. Un procedimiento de selección de una terapia para un paciente con un tipo de cáncer que puede responder a un agente quimioterapéutico, que comprende determinar la expresión de HER3 en una muestra de cáncer del paciente y seleccionar un agente quimioterapéutico como terapia si la muestra de cáncer expresa HER3 a un nivel superior al percentil 75 para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer.

8. Un procedimiento para determinar un pronóstico para una respuesta clínica del paciente a un agente quimioterapéutico, usando expresión de HER3 como marcador de pronóstico, en el que el paciente tiene un tipo de cáncer que puede responder a un agente quimioterapéutico, comprendiendo el procedimiento determinar el nivel de expresión de HER3 en una muestra del cáncer del paciente, en donde el pronóstico es mejor para el paciente si el cáncer del paciente expresa HER3 a un nivel superior al percentil 75 de expresión de HER3 en ese tipo de cáncer, con respecto al pronóstico para el paciente si el cáncer del paciente expresa HER3 a un nivel inferior al percentil 25 para la expresión de HER3 en ese tipo de cáncer.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, que comprende además seleccionar una terapia para el paciente, que comprende seleccionar un agente quimioterapéutico como la terapia si la muestra de cáncer expresa HER3 a un nivel superior al percentil 75 para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer.

10. El procedimiento de la reivindicación 8, que comprende además seleccionar una terapia para el paciente, que comprende seleccionar un inhibidor de la dimerización de HER2 como la terapia si la muestra de cáncer expresa HER3 a un nivel inferior al percentil 25 para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer, en donde el inhibidor de la dimerización de HER2 es un anticuerpo que se une HER2.

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11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el agente quimioterapéutico seleccionado como la terapia es un antimetabolito, en donde el antimetabolito es opcionalmente gemcitabina.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el inhibidor de la dimerización es un anticuerpo que se une a 5 HER2, y

(i) se une al dominio II del dominio extracelular de HER2; o

(ii) se une a un sitio de unión heterodimérico de HER2.

13. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el inhibidor de la dimerización es un anticuerpo que se une al dominio II del dominio extracelular de HER2, en donde el anticuerpo para HER2 comprende las secuencias de aminoácidos ligeras variables y pesadas variables en SEC ID Nº 3 y 4, respectivamente.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el inhibidor de la dimerización de HER2 es pertuzumab. 15

15. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que (a) la expresión de HER3 se determina midiendo el nivel de ARNm de HER3 o de proteína HER3;

(b) la expresión de HER3 se determina por RT-PCR cuantitativa (qRT-PCR) ; o 20 (c) dicha muestra se obtiene de un tejido de cáncer incorporado en parafina y fijado en formol de conservación.

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que el pronóstico se determina como

(a) supervivencia libre de progresión (SLP) , y opcionalmente en donde la SLP de dicho paciente se determina 25 que es inferior a la SLP promedio de pacientes cuyo cáncer expresa HER3 a nivel medio o superior; o

(b) supervivencia global (SG) , y opcionalmente en donde la SG de dicho paciente se predice que es menor que la SG promedio de pacientes cuyo cáncer expresa HER3 a nivel medio o superior.

17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer peritoneal, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de mama o cáncer de pulmón; en el que el cáncer de mama es opcionalmente cáncer de mama metastásico (CMM) y en el que el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) , y opcionalmente en el que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer peritoneal, cáncer de las trompas de Falopio, que incluye formas resistentes a platino de dichos cánceres, y cáncer de ovario avanzado resistente al tratamiento o recurrente.

18. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17 para determinar un pronóstico para una respuesta clínica del paciente a un agente quimioterapéutico en el que dicho agente quimioterapéutico es gemcitabina.