Polímeros elastoméricos biocompatibles y biodegradables.

Un polímero biocompatible que consiste en:

a) uno o más péptidos miméticos de la ECM que consiste en la secuencia de aminoácidos VPGVG como se expone en SEC ID NO:

1;

b) uno o más restos biodegradables, en el que los restos no comprenden un aminoácido o su resto; y

c) opcionalmente un enlazador biodegradable o no biodegradable L; en el que si está presente un enlazador, el polímero tiene la fórmula:

en el que Mim es VPGVG;

en el que el polímero tiene un peso molecular medio ponderal de alrededor de 1.000 Da a alrededor de 2.000.000 Da.

Polímeros elastoméricos biocompatibles y biodegradables CAMPO

Se describen aquí polímeros biocompatibles y biodegradables que comprenden uno o más péptldos mlmétlcos de la ECM. Se describen aquí además métodos para obtener y usar los polímeros biocompatibles descritos.

ANTECEDENTES

Las proteínas de la matriz extracelular (ECM) son Importantes moduladores del microentorno celular. La Interacción de la ECM celular es crítica en la regulación de funciones celulares tales como adhesión, migración, proliferación y diferenciación. La Interrupción de la estructura de la ECM celular afecta a la funcionalidad de la célula, y por tanto puede dar como resultado apoptosis. Debido a esta razón, las proteínas de la ECM de origen natural se han considerado en aplicaciones médicas tales como Ingeniería tlsular y curación de heridas. Aunque el tamaño de las proteínas de la ECM de origen natural oscila hasta más de varios cientos de kilodaltons, la funcionalidad de estas proteínas surge generalmente de la presencia de secuencias peptídlcas específicas que están presentes en la proteína de la ECM. Una o más de tales secuencias pueden estar presentes y se pueden repetir a lo largo de la proteína de la ECM. Como ejemplo, una secuencia pentapeptídlca que se repite de Val-Pro-Gly-Val-Gly [SEC ID NO:1] en elastlna, la segunda proteína de la ECM más habitual, se atribuye a su elasticidad. Por lo tanto, se informa que los polímeros de estos pentapéptidos tienen una aplicación médica potencial. (Véanse Dan W. Urry y Asima Pattanaik, "Elastic Protein-based Materials in Tlssue Reconstructlon", Artificial Organs, 831:32-46,1997, y Dan W. Urry, Aslma Pattanaik, Jle Xu, T. Cooper Woods, David T. McPherson y Timothy M. Parker, "Elastic Protein-based Polymers in Soft Tissue Augmentation and Generation", J. Biomater. Sci. PolymerEdn., 9(1): 115-148, 1998).

El documento WO27/146228A2 se refiere generalmente a copolímeros a base de elastina para revestir un dispositivo ¡mplantable tal como una endoprótesis de suministro de fármacos, o para formar una composición como vehículo de terapia celular. Más específicamente, el documento WO27/146228A2 se refiere a un polímero para revestir dispositivos médicos que, como elemento central, tienen un polímero de tipo ABA o BAB, o un copolímero de tribloques. Los copolímeros de tribloques descritos pueden comprender un enlace degradable que se usa para unir múltiples tribloques peptídlcos.

La semivida biológica de la proteína elastina es del orden de 7 años. Se espera que el polímero que contiene el pentapéptido, Val-Pro-Gly-Val-Gly, permanezca en un estado plegado a temperatura biológica; por tanto, también es naturalmente resistente a la degradación proteolítica. Sería muy ventajoso para cualquier material de armazón tener la capacidad de degradarse una vez que el tejido natural se ha reconstruido en el sitio y ya no se necesita la presencia del polímero. Por lo tanto, la adición de un resto o funcionalidad degradable a tales polímeros tendría gran potencial para aplicaciones tales como ingeniería tisular, curación de heridas, revestimientos, y suministro de fármacos. Controlando la frecuencia y la semivida de la degradación de la funcionalidad degradable, estos polímeros se pueden manipular para que tengan semividas desde unos pocos días hasta años.

SUMARIO

Según los fines de los materiales, compuestos, composiciones, artículos descritos como se definen en las reivindicaciones, y métodos como se definen en las reivindicaciones, como se realizan y describen ampliamente aquí, la materia objeto descrita, en un aspecto, se refiere a composiciones y métodos para preparar y usar tales composiciones. En un aspecto adicional, la materia objeto descrita se refiere a polímeros biocompatibles como se define en las reivindicaciones, que comprenden:

a) uno o más péptidos miméticos de la ECM; y

b) uno o más restos biodegradables, en los que los restos no comprenden un aminoácido o su resto;

en la que los polímeros tienen un peso molecular medio ponderal de alrededor de 1. Da a alrededor de 2.. Da. También se describen métodos para usar los polímeros biocompatibles descritos. Además, se describen métodos para preparar los polímeros biocompatibles descritos.

Se expondrán ventajas adicionales, en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de los aspectos descritos más abajo. Las ventajas descritas más abajo se realizarán y lograrán por medio de los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones anejas. Se ha de entender que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son solamente ejemplares y explicativas, y no son restrictivas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los materiales, compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y métodos descritos aquí se pueden entender más fácilmente mediante referencia a la siguiente descripción detallada de aspectos específicos de la materia objeto descrita y los Ejemplos incluidos en ella.

Antes de que se revelen y se describan los presentes copolímeros, mezclas de polímeros, compuestos, composiciones, y/o métodos, se ha de entender que los aspectos descritos aquí no están limitados a compuestos específicos, métodos sintéticos, o usos, puesto que tales, por supuesto, pueden variar. También se ha de entender que la terminología usada aquí es con el fin solamente de describir aspectos particulares y, excepto que se defina específicamente aquí, no pretende ser limitante.

Definiciones generales

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que se deben de definir para que tengan los siguientes significados:

A lo largo de esta memoria descriptiva, excepto que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa señalados o grupo de números enteros o etapas, pero no una exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Se debe señalar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anejas, las formas singulares "un", "una", y "el/la" incluye referentes plurales excepto que el contexto dicte claramente otra cosa. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia subsiguientemente descrito puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el suceso o circunstancia y casos en los que no.

Los intervalos se pueden expresar aquí en forma de "alrededor de" un valor particular, y/o hasta "alrededor de" otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otro aspecto incluye desde el un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "alrededor de", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final.

Por "poner en contacto" se quiere decir el contacto físico de al menos una sustancia con otra sustancia.

Por "cantidad suficiente" y "tiempo suficiente" significa una cantidad y tiempo necesarios para lograr el resultado o resultados deseados, por ejemplo disolver una porción del polímero.

Definiciones biológicas y químicas

Un porcentaje en peso de un componente, excepto que se señale específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la que se incluye el componente.

"Biocompatible", como se usa aquí, significa que la respuesta biológica al material o dispositivo es apropiada para la aplicación pretendida del dispositivo in vivo. Cualesquiera metabolitos de estos materiales deberían ser también biocompatibles.

"Aminoácido", como se usa aquí, significa a-aminoácidos (como se identifican como aminoácidos estándar en Voet y Voet, Biochemistry, John Wiley and Sons, 199) incluyendo alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisterna, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, y valina, y también (5- y y-aminoácidos.

"Biodegradable" se refiere generalmente a un material biocompatible que se degradará o erosionará en condiciones fisiológicas... [Seguir leyendo]

1. Un polímero biocompatible que consiste en:

a) uno o más péptidos miméticos de la ECM que consiste en la secuencia de aminoácidos VPGVG como se expone en SEC ID NO:1;

b) uno o más restos blodegradables, en el que los restos no comprenden un aminoácido o su resto; y

c) opcionalmente un enlazador biodegradable o no blodegradable L; en el que si está presente un enlazador, el polímero tiene la fórmula:

¡)

[L]----[BioDegJyj-

z

I

Ü)

f"[Mim] [BioDeg]^[L]-J

1 z -

iii)

[L]----[Mim][BioDeg

¡v)

[L] |"[Mim]----[L]----[BioDegJjj-[L]-

en el que Mim es VPGVG;

en el que el polímero tiene un peso molecular medio ponderal de alrededor de 1. Da a alrededor de 2.. Da.

2. El polímero según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

--[-[VPGVGMBioDegly-k-

en la que:

BioDeg es uno o más restos blodegradables que no contienen aminoácido o su resto;

el índice x es un número entero de 1 a 3;

el índice y es un número entero de 1 a 1; y

el índice z es un número entero de 1 a 2,

en el que BioDeg es un resto de:

i) ácido láctico;

¡i) ácido glicólico;

iii) lactida;

iv) glicolida;

v) caprolactona;

vi) hidroxibutirato;

vii) valerolactona;

viii) un hidroxiácido;

ix) un ácido graso hidroxilado;

x) lactida-co-glicolida;

xi) lactida-co-caprolactona;

xii) lactida-co-valerolactona;

xiii) glicolida-co-caprolactona;

xiv) glicolida-co-valerolactona;

xv) lactida-co-glicolida-co-caprolactona; o lactida-co-glicolida-co-valerolactona.

3. El polímero según la reivindicación 1, en el que el uno o más restos biodegradables comprenden un hidroxiácido o un resto del mismo, o uno o más restos de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicolida, valerolactona, caprolactona, hidroxibutirato, o una mezcla de los mismos, preferiblemente un resto de ácido láctico o lactida, o en el que el uno o más restos biodegradables tienen la fórmula:

y el índice w es un número entero de a 9.

4. El polímero según la reivindicación 1, en el que:

BioDeg comprende uno o más restos de lactida, glicolida, valerolactona, caprolactona, hidroxibutirato, o sus mezclas;

el índice x es un número entero de 1 a 3; el índice y es un número entero de 1 a 1; y el índice z es 1.

5. El polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene un peso molecular medio ponderal de

alrededor de 1. Da a alrededor de 2.. Da o de 1. Da a 2. Da o de 1. Da a 1. Da o de

1. Da a 4. Da o de 8. Da a 2.. Da o de 5 Da a 2. Da o de 1. Da a 2. Da o de 5. Da a 2.. Da.

6. El polímero según la reivindicación 2, que tiene la fórmula en la que BioDeg comprende uno o más restos de lactida, glicolida, valerolactona, caprolactona, hidroxibutirato, o una mezcla de los mismos;

el índice x es un número entero de 2 a 6, en el que preferiblemente el índice x es 4 ó 5 ó 6;

el índice y es un número entero de 1 a 1; y

el índice z es un número entero de 1 a 2., preferiblemente de 2 a 6 o de 3 a 5.

7. El polímero según la reivindicación 2, que comprende además un enlazador biodegradable o no blodegradable que enlaza los restos BioDeg a los péptidos mlméticos de la ECM, en el que opcionalmente el polímero tiene la

fórmula:

")

|-[Mim][L][BioDegJ^rj

z.

("[Mim][BioDeg]"