Un método para la producción de micropartículas a base de emulsión.

Un método para producir micropartículas que contienen agentes biológicos o químicos,

que comprende:

(a) preparar una emulsión en un aparato de lecho empaquetado en condiciones de flujo laminar, en el quedicho método da como resultado la formación de micropartículas; y

(b) recoger dichas micropartículas;

en el que dicho aparato de lecho empaquetado comprende un material de empaquetamiento en forma de perlasesféricas que oscilan en diámetro de 20 a 1000 micrómetros.

Un método para la producción de micropartículas a base de emulsión Campo de la invención El presente aparato y los métodos para usar tal aparato se refieren al campo de la fabricación. Más particularmente, el aparato y los métodos descritos se refieren a la producción de micropartículas a base de emulsión, y a un método para producir micropartículas a base de emulsión que contienen agentes biológicos o químicos.

Antecedentes de la invención Se han dado a conocer varias técnicas para la producción de micropartículas que contienen agentes biológicos o químicos mediante una técnica de fabricación a base de emulsión. En general, los métodos tienen una primera fase que consiste en un disolvente orgánico, un polímero y un agente biológico o químico disuelto o disperso en el primer disolvente. La segunda fase comprende agua y un estabilizador, y, opcionalmente, el primer disolvente. Las fases primera y segunda se emulsionan, y, después de que se forma una emulsión, el primer disolvente se elimina de la emulsión, produciendo micropartículas endurecidas.

Un método alternativo implica la formación de una “emulsión doble”. En este método, se produce una primera fase, denominada a menudo una “fase interna”, y normalmente consiste en agua, un agente biológico o químico, y, posiblemente, un estabilizador. Una segunda fase consiste normalmente en un disolvente orgánico y un polímero. Las fases primera y segunda se emulsionan para formar una “emulsión interna” de agua en aceite. Una tercera fase consiste habitualmente en agua, un tensioactivo, y, opcionalmente, el segundo disolvente. La emulsión interna se emulsiona entonces nuevamente con la tercera fase para formar una “emulsión externa” de aceite en agua. Después de que se forma la emulsión externa, el disolvente orgánico se elimina de la emulsión, produciendo micropartículas endurecidas.

Las emulsiones se pueden formar mediante una variedad de técnicas. Una de tales técnicas es el uso de un dispositivo discontinuo para mezclar las fases primera y segunda en condiciones turbulentas, tales como con un agitador como se describe en la patente U.S. nº 5.407.609. Otros procedimientos discontinuos pueden emplear un homogeneizador o un sonicador. En otra técnica, una emulsión se forma mezclando continuamente la primera fase y la segunda fase, en línea, usando condiciones de flujo turbulento, como en el uso de una mezcladora dinámica en línea o una mezcladora estática en línea tal como se describe en la patente U.S. nº 5.654.008.

Cuando las emulsiones se crean mediante un dispositivo de mezclamiento turbulento, tal como mezcladoras estáticas y dinámicas, existe una reacción turbulenta en la que las dos fases se mezclan y se forma la emulsión. Esta técnica de mezclamiento es problemática debido a que las mezcladoras turbulentas crean áreas de turbulencia variable, ya que algunas áreas en la mezcladora producen una mayor turbulencia (típicamente próxima a las cuchillas y paredes) , mientras que otras áreas producen una menor turbulencia (lejos de las cuchillas y paredes) . La variación de la turbulencia en la mezcladora da como resultado un amplio intervalo de tamaños de micropartículas, lo que puede ser indeseable.

Otro problema con el uso de dispositivos de mezclamiento turbulento para producir micropartículas es que todo un intervalo de parámetros, tales como caudales, viscosidades, densidades, tensión superficial y temperatura, gobiernan el nivel de turbulencia dentro del propio aparato. La sensibilidad de un proceso turbulento al flujo del fluido y a otras propiedades físicas hace difícil producir consistentemente un producto final con las mismas propiedades. La variación de lote a lote no es aceptable para la mayoría de productos de micropartículas.

Otro problema con los procesos de mezclamiento turbulento para la producción de micropartículas es que algunos agentes activos, tales como proteínas, son sensibles a fuerzas de cizallamiento elevadas que son inherentemente parte del mezclamiento turbulento. Por tanto, estos procesos no se pueden utilizar para crear micropartículas con algunos agentes biológicos o químicos habituales.

Una dificultad adicional con los procesos de mezclamiento turbulento se refiere a la escalabilidad. La turbulencia, y las propiedades de las micropartículas resultantes, no se pueden predecir exactamente cuando se cambia la escala de producción. Esto significa que siempre que se haga un cambio al aparato de emulsión turbulento, se debe de realizar un nuevo conjunto de experimentos a fin de establecer nuevas directrices para el funcionamiento del dispositivo a fin de crear el producto de micropartículas deseado. La necesidad de ensayos repetidos siempre que se aumente de escala la producción es cara y consume tiempo.

Los dispositivos de emulsión a base de turbulencia también tienen limitaciones físicas, específicamente con su aplicación de las leyes de la dinámica de fluidos. Cuando se usan dispositivos de mezclamiento de flujo turbulento, la dinámica de una mezcladora particular está correlacionada con un tamaño de micropartículas y una distribución de tamaños de micropartículas particulares.

A fin de lograr el mismo tamaño y distribución de las micropartículas cuando se aumenta o se reduce de escala, se debe de producir la misma turbulencia de mezclamiento en la mezcladora más grande o más pequeña. Puesto que

el aumento de escala implica un cambio en el tamaño de la mezcladora, se debe lograr un cambio en la velocidad

(V) a fin de compensar el cambio en el diámetro (D) de la mezcladora. De este modo, la aplicación de un proceso a base de turbulencia para la formación de micropartículas se hace especialmente difícil, y finalmente no es práctico, cuando son deseables caudales muy bajos, debido a que es difícil de lograr la turbulencia deseable.

En los procesos de producción mencionados anteriormente, el tamaño de partículas resultante es función de las fuerzas de cizallamiento experimentadas por las dos fases cuando se mezclan. Las fuerzas de cizallamiento en estos métodos varían a lo largo del volumen que se mezcla, y, como resultado, producen distribuciones de tamaños de partículas relativamente amplias. En el caso de procesos de producción dependientes del flujo turbulento, es difícil lograr condiciones de flujo turbulento para caudales bajos, tales como se pueden usar durante experimentos exploratorios con volúmenes limitados, y es difícil de predecir el comportamiento de dispositivos más grandes a partir de los resultados con versiones pequeñas. Por tanto, hay poca correlación entre los resultados logrados en una escala pequeña en el laboratorio y los logrados en una producción de tamaño mayor de fabricación con procesos de producción a base de flujo turbulento.

Un método alternativo para producir una emulsión utiliza un emulsionador de lecho empaquetado, como se describe en la patente U.S. nº 4.183.681 (‘681) . La patente ‘681 describe el uso de un emulsionador de lecho empaquetado para formar emulsiones de aceite en agua. Desafortunadamente, las emulsiones descritas no forman micropartículas, están dirigidas a aplicaciones con relaciones volumétricas de fase oleosa/acuosa iguales a o mayores que 1:1, y los materiales de empaquetamiento que se encuentra que son eficaces no son compatibles con la necesidad de limpiar y esterilizar aparatos tal como se requiere para micropartículas que contienen agentes químicos o biológicos terapéuticos.

El documento WO 03/092585 describe composiciones de liberación controlada de metabolitos de estradiol, y métodos para obtenerlas. Las micropartículas se pueden producir mediante métodos que implican emulsionamiento en húmedo, tal como extrusión a través de un emulsionador de lecho empaquetado. No se dan detalles específicos del material de empaquetamiento o de las condiciones de flujo.

El documento WO 2004/078147 se refiere a formulaciones de liberación controlada de oxitocina en forma de microesferas que se pueden producir mediante etapas de emulsión individuales o dobles, seguido de la eliminación del disolvente. Las emulsiones se forman en una mezcladora de vórtex.

Otras técnicas alternativas para formar emulsiones pueden emplear membranas de filtración o el paso de fluidos a través de un dispositivo con microcanales, como se describe en la patente U.S. nº 8.281.254. Estos métodos requieren fabricación de precisión, y pueden ser engorrosos a la hora de aumentar de escala los volúmenes de producción.

De este modo, se necesita un método para formar micropartículas a base de emulsión que proporcione una distribución de tamaños de partículas estrecho,... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir micropartículas que contienen agentes biológicos o químicos, que comprende:

(a) preparar una emulsión en un aparato de lecho empaquetado en condiciones de flujo laminar, en el que dicho método da como resultado la formación de micropartículas; y

(b) recoger dichas micropartículas;

en el que dicho aparato de lecho empaquetado comprende un material de empaquetamiento en forma de perlas esféricas que oscilan en diámetro de 20 a 1000 micrómetros.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dicha emulsión se produce a partir de la mezcla de una primera y una segunda fases, en el que dicha primera y segunda fases son inmiscibles entre sí.

3. El método de la reivindicación 2, en el que dicha primera fase incluye un disolvente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente orgánico y acuoso.

4. El método de la reivindicación 2, en el que dicha segunda fase incluye un disolvente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente orgánico y un disolvente acuoso.

5. Un método para preparar micropartículas según la reivindicación 1, que comprende:

(a) preparar una primera fase, comprendiendo dicha primera fase un disolvente, agente activo y un polímero;

(b) preparar una segunda fase que comprende un disolvente;

(c) hacer pasar dicha primera fase y dicha segunda fase a través de dicho aparato de lecho empaquetado en condiciones de flujo laminar, en el que dicho método da como resultado la formación de micropartículas;

y

(d) recoger dichas micropartículas que contienen dicho agente activo.

6. Un método para preparar micropartículas según la reivindicación 1, que comprende:

(a) preparar una primera fase, comprendiendo dicha primera fase un disolvente y un agente activo;

(b) preparar una segunda fase que comprende un disolvente y un polímero;

(c) preparar una tercera fase que contiene un disolvente;

(d) combinar dicha primera fase y dicha segunda fase para crear una emulsión;

(e) hacer pasar dicha emulsión a través de dicho aparato de lecho empaquetado en condiciones de flujo laminar con dicha tercera fase, en el que dicho método da como resultado la formación de micropartículas; y

(f) recoger dichas micropartículas que contienen dicho agente activo.

7. El método de la reivindicación 5 o reivindicación 6, en el que dicho aparato de lecho empaquetado contiene material de empaquetamiento seleccionado del grupo que consiste en metal, cerámica, plástico y vidrio.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que dicho material de empaquetamiento se selecciona del grupo que consiste en vidrio y acero inoxidable.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que dicha primera fase que comprende un disolvente se selecciona del grupo que consiste en un disolvente orgánico y agua.

10. El método de la reivindicación 9, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, alcohol bencílico, carbonato de dietilo y metil etil cetona.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que dicha segunda fase que comprende un disolvente se selecciona del grupo que consiste en un disolvente orgánico y agua.

12. El método de la reivindicación 11, en el que dicho disolvente es agua.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en el que dicha primera fase y/o dicha segunda fase comprenden además un estabilizador de la emulsión.

14. El método de la reivindicación 13, en el que dicho estabilizador de la emulsión se selecciona del grupo que consiste en poli (alcohol vinílico) , polisorbato, proteína, y poli (vinilpirrolidona) .

15. El método de la reivindicación 14, en el que dicha proteína es albúmina.

16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15, en el que dicha segunda fase comprende además un segundo disolvente.

17. El método de la reivindicación 16, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo que consiste en un disolvente orgánico y agua.

18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 17, en el que dicho agente activo se selecciona del grupo que consiste en antioxidantes, potenciadores de la porosidad, disolventes, sales, cosméticos, aditivos alimentarios, sustancias químicas textiles, sustancias agroquímicas, plastificantes, estabilizadores, pigmentos, opacificantes, adhesivos, plaguicidas, fragancias, agentes contra la suciedad, colorantes, aceites, tintas, catalizadores, detergentes, agentes de curado, sabores, alimentos, combustibles, herbicidas, metales, pinturas, agentes fotográficos, biocidas, pigmentos, propelentes, aditivos poliméricos, una molécula orgánica, una molécula inorgánica, antiinfecciosos, citotóxicos, antihipertensivos, agentes antifúngicos, antipsicóticos, anticuerpos, proteínas, péptidos, agentes antidiabéticos, estimulantes inmunitarios, supresores inmunitarios, antibióticos, antivirales, anticonvulsionantes, antihistaminas, agentes cardiovasculares, anticoagulantes, hormonas, agentes contra la malaria, analgésicos, anestésicos, ácidos nucleicos, esteroides, aptámeros, hormonas, esteroides, factores de coagulación de la sangre, factores hematopoyéticos, citocinas, interleucinas, factores estimulantes de colonias, factores de crecimiento, análogos de factores de crecimiento y sus fragmentos.

19. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18, en el que dicho polímero se selecciona del grupo que consiste en poli (ácido d, l-láctico) , poli (ácido l-láctico) , poli (ácido glicólico) , copolímeros de los anteriores, incluyendo poli (dl-lactida-co-glicolida) (PLGA) , poli (caprolactona) , poli (ortoésteres) , poli (acetales) , y poli (hidroxibutirato) .

20. El método de la reivindicación 6, en el que dicha primera fase incluye una disolución a base de agua.

21. El método de la reivindicación 6, en el que dicha segunda fase comprende un disolvente orgánico.

22. El método de la reivindicación 6, en el que dicha primera fase y dicha segunda fase crean una emulsión en un aparato seleccionado del grupo que consiste en un aparato de lecho empaquetado, una mezcladora, un sonicador, un aparato de vórtex y una homogeneizadora.

23. Un aparato adaptado para uso en condiciones de flujo laminar para la preparación de micropartículas a base de emulsión que contienen agentes biológicos o químicos, que comprende (1) una vasija; y (2) material de empaquetamiento situado en él; en el que dicho material de empaquetamiento es perlas esféricas que oscilan en tamaño de 20 a 1000 micrómetros de diámetro.

24. El aparato de la reivindicación 23, en el que dicho material de empaquetamiento se selecciona del grupo que consiste en metal, cerámica, plástico, y vidrio.

25. El aparato de la reivindicación 24, en el que dicho material de empaquetamiento es vidrio o acero inoxidable.

26. El aparato de la reivindicación 25, que comprende además un material capaz de encerrar dicho material de empaquetamiento en dicha vasija.