Composiciones administrables.

Composición adecuada para su administración a un sujeto, comprendiendo la composición material particulado farmacológicamente aceptable disperso por todo un portador líquido farmacológicamente aceptable,

teniendo el material particulado una dimensión más grande que es inferior a 0,5 micrómetros y manteniéndose en el estado disperso mediante un estabilizador estérico, en la que el estabilizador estérico es un material polimérico que comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, uno o ambos de los cuales se derivan de uno o más monómeros etilénicamente insaturados que se han polimerizado mediante una técnica de polimerización viva, en la que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en la que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia la superficie del material particulado y sujeta el estabilizador al material particulado.

Composiciones administrables Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones adecuadas para su administración a un sujeto, y en particular a una composición administrable que comprende material particulado disperso por todo un portador líquido. Las composiciones según la invención son particularmente adecuadas para su uso como composición administrable en tecnología de obtención de imágenes, y por tanto será conveniente describir la invención con un énfasis hacia esta aplicación. Sin embargo, debe entenderse que las composiciones pueden usarse en otras diversas aplicaciones médicas o de diagnóstico.

Antecedentes de la invención

Se han usado desde hace mucho tiempo composiciones que comprenden material particulado disperso por todo un portador líquido adecuadas para su administración a un sujeto (por ejemplo animal o ser humano) en el campo de la medicina. Por ejemplo, determinados agentes farmacéuticos pueden proporcionarse en forma de una composición administrable en la que el agente está disperso o suspendido por todo un portador líquido. Agentes de contraste para técnicas obtención de imágenes también se proporcionan normalmente en forma de una composición administrable en la que el agente está disperso o suspendido por todo un portador líquido.

En tales composiciones, generalmente es importante que la dispersión permanezca estable (es decir, que el material particulado permanezca disperso por todo el líquido portador) como mínimo hasta que vaya a administrarse la composición. Por ejemplo, una dispersión farmacéutica mal formulada podría permitir que el agente farmacéutico se deposite fuera del portador líquido como un sedimento, reduciendo de ese modo la concentración terapéutica del agente en la dispersión. Esto, por supuesto, podría dar como resultado una subdosificación o sobredosificación a un paciente, lo que puede comprometer gravemente el tratamiento del paciente.

La importancia del material particulado que permanece en un estado disperso podría extenderse también hasta después de que la composición se haya administrado a un sujeto. Por ejemplo, es particularmente importante que los agentes de contraste administrados por vía parenteral permanezcan en un estado disperso in vivo. En particular, la floculación del agente de contraste in vivo puede ser potencialmente mortal para el sujeto.

Se emplean comúnmente estabilizadores para ayudar a mantener el material particulado en un estado disperso. Los estabilizadores funcionan normalmente (a) interaccionando tanto con el material particulado como con el entorno líquido circundante (es decir, el portador líquido de la composición o el portador líquido in vivó), y (b) presentando fuerzas de repulsión electrostáticas y/o estéricas que ayudan a mantener material particulado en un estado disperso. Se conocen una variedad de tales estabilizadores de origen tanto natural como sintético.

Sin embargo, en determinadas circunstancias puede ser difícil mantener el material particulado en un estado disperso por todo un portador líquido. Por ejemplo, algunas veces es deseable o necesario preparar composiciones administrables que comprenden un portador líquido que tiene una fuerza iónica relativamente alta (por ejemplo una fuerza iónica comparable a la que hay in vivo: isotónica). En ese caso, algunos estabilizadores son simplemente ineficaces, o tienen un rendimiento escaso, en proporcionar una dispersión estable del material particulado por todo el portador líquido. Este problema también puede presentarse por sí mismo tras la administración de la composición. En particular, portadores líquidos presentados al material particulado in vivo pueden tener también una fuerza iónica relativamente alta.

Además, o por separado, del efecto que un entorno líquido dado puede tener sobre la capacidad de los estabilizadores para mantener el material particulado en un estado disperso, la concentración del material particulado en sí mismo en el entorno líquido también puede tener un impacto sobre su capacidad. En particular, los expertos en la técnica apreciarán que normalmente hay una situación de equilibrio entre la interacción de estabilizadores convencionales con el material particulado y el entorno líquido circundante. Por tanto, a medida que el volumen del entorno líquido circundante aumenta en relación con un material particulado estabilizado dado, el equilibrio puede desplazarse a favor de que el estabilizador pase más tiempo asociado con el entorno líquido, presentando de ese modo mayor oportunidad de que el material particulado flocule o simplemente salga de la dispersión. Aunque este equilibrio se revierte a medida que el volumen de líquido circundante se reduce en relación con un material particulado estabilizado dado (es decir, aumento de la concentración del material particulado en el líquido circundante), no obstante muchos estabilizadores no pueden mantener el material particulado en un estado disperso y fácilmente fluido a concentraciones por encima de un modesto 4% en peso.

Tales efectos de la concentración pueden aplicarse a la composición en sí misma antes de su administración y/o a la composición una vez que se ha administrado. Los expertos en la técnica apreciarán que el efecto de dilución de la administración de una composición a un sujeto puede ser particularmente problemático con respecto a mantener el material particulado en un estado estabilizado in vivo durante cualquier periodo de tiempo práctico.

Sigue existiendo por tanto una oportunidad para abordar o mejorar una o más desventajas o inconvenientes asociados con composiciones administrables existentes, o para al menos proporcionar una alternativa útil a composiciones administrables convencionales.

Sumario de la invención

Por tanto, la presente invención proporciona una composición adecuada para su administración a un sujeto, comprendiendo la composición material particulado farmacológicamente aceptable disperso por todo un portador líquido farmacológicamente aceptable, teniendo el material particulado una dimensión más grande que es inferior a ,5 micrómetros y manteniéndose en el estado disperso mediante un estabilizador estérico, en la que el estabilizador estérico es un material polimérico que comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, uno o ambos de los cuales se derivan de uno o más monómeros etilénicamente insaturados que se han polimerizado mediante una técnica de polimerización viva, en la que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en la que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia la superficie del material particulado y sujeta el estabilizador al material particulado.

Se ha encontrado ventajosamente que las composiciones según la invención presentan dispersiones particularmente estables de material particulado a concentraciones tanto altas como bajas por toda una serie diversa de portadores líquidos, incluyendo los que tienen una fuerza iónica alta. También pueden prepararse ventajosamente composiciones según la invención usando una variedad de materiales particulados que tienen una composición orgánica y/o inorgánica.

Tras su administración a un sujeto, las composiciones según la invención también pueden suministrar ventajosamente el material particulado al sujeto en una forma que también permite que el material particulado se mantenga en un estado disperso in vivo.

Por tanto, la presente invención permite que se disperse material particulado por todo un portador líquido in vivo, manteniéndose el material particulado en el estado disperso mediante un estabilizador estérico, en el que el estabilizador estérico es un material polimérico que comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, uno o ambos de los cuales se derivan de uno o más monómeros etilénicamente insaturados que se han polimerizado mediante una técnica de polimerización viva, en el que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en el que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia la superficie del material particulado y sujeta el estabilizador al material particulado.

Sin querer limitarse a la teoría, se cree que el estabilizador estérico usado según la invención forma una asociación fuerte con el material particulado y proporciona una dispersión particularmente estable del material particulado por todo un portador líquido. Se cree que la asociación fuerte entre el material particulado y el estabilizador estérico es el resultado de la naturaleza polimérica del segmento... [Seguir leyendo]

Composición adecuada para su administración a un sujeto, comprendiendo la composición material particulado farmacológicamente aceptable disperso por todo un portador líquido farmacológicamente aceptable, teniendo el material particulado una dimensión más grande que es inferior a ,5 micrómetros y manteniéndose en el estado disperso mediante un estabilizador estérico, en la que el estabilizador estérico es un material polimérico que comprende un segmento polimérico de estabilización estérica y un segmento polimérico de anclaje, uno o ambos de los cuales se derivan de uno o más monómeros etilénicamente insaturados que se han polimerizado mediante una técnica de polimerización viva, en la que el segmento polimérico de estabilización estérica es diferente del segmento polimérico de anclaje, y en la que el segmento polimérico de anclaje tiene una afinidad hacia la superficie del material particulado y sujeta el estabilizador al material particulado.

Composición según la reivindicación 1, en la que el estabilizador estérico es un copolímero de bloque que tiene un peso molecular promedio en número de menos de aproximadamente 3., tal como un peso molecular promedio en número que oscila entre aproximadamente 1. y aproximadamente 3..

Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que:

(A) la técnica de polimerización viva se selecciona de polimerización iónica y polimerización por radicales controlada (CRP); y/o

(B) el segmento polimérico de anclaje se deriva de uno o más monómeros etilénicamente insaturados que se han polimerizado mediante polimerización por transferencia de cadena por adición-fragmentación reversible (RAFT); y/o

(C) el segmento polimérico de estabilización estérica comprende poliacrilamida, poli(óxido de etileno), poli(acrilato de hidroxietilo), poli-N-isopropilacrilamida, poli(metacrilato de dimetilaminoetilo), polivinilpirrolidona o un copolímero de los mismos.

Composición según la reivindicación 1, en la que el segmento polimérico de estabilización estérica no tiene más de aproximadamente 5 unidades de monómero polimerizadas que forman colectivamente el segmento.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el segmento polimérico de anclaje comprende un residuo polimerizado de uno o más monómeros ionizables.

Composición según la reivindicación 5, en la que los monómeros ionizables se seleccionan de ácido metacrílico, ácido acrílico, ácido itacónico, ácidos p-estirenocarboxílicos, ácidos p-estirenosulfónicos, ácido vinilsulfónico, ácido vinilfosfónico, fosfato de monoacriloxietilo, fosfato de 2-(metacriloiloxi)etilo, ácido etacrílico, ácido alfa-cloroacrílico, ácido crotónico, ácido fumárico, ácido citracónico, ácido mesacónico, ácido maleico, acrilatos y metacrilatos de 2-(dimetilamino)etilo y propilo, y acrilatos y metacrilatos de 3- (dietilamino)etilo y propilo.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el segmento polimérico de anclaje comprende poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poliestireno, poli(ácido itacónico), poli(ácidos p-estirenocarboxílicos), poli(ácidos p-estirenosulfónicos), poli(ácido vinilsulfónico), poli(ácido vinilfosfónico), poli(fosfato de monoacriloxietilo), poli(fosfato de 2-(metilacriloiloxi)etilo), poli(ácido etacrílico), poli(ácido alfa- cloroacrílico), poli(ácido crotónico), poli(ácido fumárico), poli(ácido citracónico), poli(ácido mesacónico), poli(ácido maleico), poli(acrilatos y metacrilatos de 2-(dimetilamino)etilo y propilo), poli(acrilatos y metacrilatos de 3-(dietilamino)etilo y propilo), poli(metacrilato de dimetilaminoetilo), o un copolímero de los mismos.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que:

(A) el segmento polimérico de anclaje no tiene más de aproximadamente 5 unidades de monómero polimerizadas que forman colectivamente el segmento; y/o

(B) el segmento polimérico de anclaje comprende al menos 5 residuos de monómero polimerizados que proporcionan cada uno un sitio que funciona para sujetar el estabilizador al material particulado.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que:

(A) el material particulado comprende un compuesto farmacéuticamente activo, un metal, una aleación de metal, una sal de metal, un complejo de metal, un óxido de metal, un isótopo radiactivo o combinaciones de los mismos; o

(B) el material particulado comprende oro, plata o una sal, un complejo o un óxido de los mismos, carbonato de calcio, sulfato de bario, óxido de hierro, óxido de cromo, óxido de cobalto, óxido de manganeso, oxihidróxido de hierro, oxihidróxido de cromo, oxihidróxido de cobalto, oxihidróxido de manganeso, dióxido 5 de cromo, uno o más isótopos radiactivos seleccionados de un emisor de electrones Auger, un emisor alfa y

un emisor beta, o combinaciones de los mismos.

1. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el material particulado es material particulado magnético, tal como material particulado magnético que comprende magnetita (Fe34),

maghemita (y-Fe23) o una combinación de las mismas.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en la que:

(A) el portador líquido comprende agua, aceite de petróleo, aceite animal, aceite vegetal, aceite mineral,

metilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol bencílico o

combinaciones de los mismos; y/o

(B) el material particulado y/o el estabilizador estérico comprenden uno o más ligandos que pueden unirse con una célula o molécula diana del sujeto; y/o

(C) el material particulado comprende un isótopo radiactivo.

12. Método de obtención de una imagen de diagnóstico de una región de interés de un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición según la reivindicación 1 al sujeto y usar una técnica de obtención

de imágenes de diagnóstico para obtener la imagen de dicha región de interés, en el que el material

particulado de la composición es un agente de diagnóstico.

13. Composición según la reivindicación 1 para su uso en un método de realización de terapia de hipertermia en un sitio diana de interés en un sujeto, comprendiendo el método administrar dicha composición al sujeto

y exponer al menos ese sitio diana a un campo magnético de frecuencia y fuerza clínicamente aceptables

para promover la terapia de hipertermia, en la que el material particulado de la composición es magnético.

14. Composición según la reivindicación 1 para su uso en un método de realización de radioterapia en un sitio diana de interés en un sujeto, comprendiendo el método administrar dicha composición al sujeto, en la que

el material particulado de la composición comprende uno o más isótopos radiactivos.

15. Composición según la reivindicación 1 para su uso en un método de diagnóstico que comprende obtener una imagen de diagnóstico de una región de interés de un sujeto.