Nuevos derivados de peróxido, su procedimiento de preparación y su uso en medicina humana y en cosméticos para el tratamiento o la prevención del acné.

Compuesto de la siguiente fórmula general (I):

en donde:

R1 representa una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono,

una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 5 a 10 átomos de carbono, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 5 a 10 átomos de carbono, un cicloalquiloxi, un cicloalquilalcoxi, fenilo o naftilo sin substituir, un ariloxi o un mono- o dialquilamino;

A representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:

R2 representa un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 5 a 10 átomos de carbono, un cicloalquiloxi, un cicloalquilalcoxi, un ariloxi o un mono- o dialquilamino.

Nuevos derivados de peróxido, su procedimiento de preparación y su uso en medicina humana y en cosméticos para el tratamiento o la prevención del acné

El acné afecta a un 9% de todos los adolescentes, pero también a hombres y mujeres de aproximadamente veinte a aproximadamente treinta años de edad, o puede incluso persistir a través de la vida adulta. El proceso de desarrollo del acné ha sido descrito por W. J. Cunliffe en 'New Approaches to Acné Treatment, publicado por Martin Dunitz, Londres, 1989.

El acné vulgar es un trastorno crónico de los folículos (aparatos) pilosabáceos que se caracteriza por comedones (puntos negros), pápulas, pústulas, quistes, nodulos y con frecuencia cicatrices que aparecen en las regiones más visibles de la piel, en particular en la cara, en el pecho, en la espalda y a veces en el cuello y en la parte superior de los brazos.

El aparato pilosabáceo está en gran medida bajo el control de hormonas endógenas (principalmente andrógenos), que están presentes en concentraciones inusualmente altas en la sangre durante la adolescencia y la pubertad y se reflejan en una producción excesiva de sebo. Esta situación puede empeorar debido a un aumento concomitante en el grado de queratinización de la capa córnea de la piel (estrato córneo). A medida que las células córneas proliferan, éstas pueden formar un tapón oclusivo o comedón que, en combinación con la mayor producción de sebo, constituye un medio ideal para la proliferación de las cepas que residen en la piel, tales como la bacteria anaerobia Gram positiva Propionibacterium acnés.

Los folículos expuestos pueden asumir un color obscuro debido a la deposición de pigmento que se origina a partir de las células dañadas de la capa profunda de la piel.

El acné es una afección que comprende varias etapas y, en su forma más severa, da lugar a hospitalización del paciente y a un significativo malestar, con presencia a largo plazo de cicatrices cutáneas.

Existe una necesidad de tratamientos mejorados del acné que prevengan de manera efectiva la evolución de la afección hacia su forma más severa y que puedan ser usados sin efectos desfavorables por la mayoría de las personas afectadas.

Se dispone actualmente de muchos tratamientos para tratar el acné, pero cada tratamiento desafortunadamente tiene límites que sería deseable vencer.

En la mayoría de los casos, el tratamiento del acné Incluye formulaciones tópicas en forma de cremas, geles, emulsiones o lociones que contienen agentes seleccionados.

Estos agentes incluyen, por ejemplo, hormonas o agonistas y antagonistas de hormonas (EPAI.563.813 y EE.UU. 5.439.923), agentes antlmlcroblanos (EE.UU. 4.446.145, GB 2.88.717, GB 2.9.135, GB 1.54.124 y EE.UU. 5.49.917) o ácido sallcíllco (EE.UU. 4.514.385, EE.UU. 4.355.28, EPAI.52.75, FR-A 2.581.542 y FR-A 2.67.498).

Los problemas asociados al tratamiento tópico del acné usando cremas, geles, emulsiones o lociones incluyen la falta de precisión de la aplicación y la ausencia de un control preciso de la dosis en el sitio de destino. La aplicación de una crema, de un gel, de una emulsión o de una loción se refleja en la exposición de un área superficial considerablemente mayor que la cubierta por la lesión, lo que tiene el efecto de exponer piel sana normal a la formulación antiacné. Así, por ejemplo, el ácido salicílico es Irritante para la piel normal en el caso de una exposición prolongada, en particular a altas concentraciones. También se conocen por EE.UU. 4.364.94 composiciones en forma de loción o de crema que contienen derivados acilsallclloílo para el tratamiento tópico del acné.

La administración por vía oral de agentes antiacné es comúnmente realizada en casos severos de acné. Éstos han sido revisados por Sykes N. I. y Webster G. en Acne, A Revlew ofOptlmum Treatment, Drugs, 48, 59-7 (1994). Se han descrito numerosos efectos colaterales en el contexto de la administración de compuestos activos antiacné por vía oral.

Así, por ejemplo, la ¡sotretlnoína, que es un derivado de la vitamina A, exhibe riesgos asociados de teratogenicidad y puede constituir un riesgo para mujeres en edad reproductiva.

La administración oral de antibióticos adecuados para el tratamiento del acné puede ir acompañada de la aparición de efectos colaterales, tales como calambres abdominales, glosofitia, tos, diarrea, fatiga, irritación bucal y otros síntomas no deseables.

Existe, por lo tanto, una clara necesidad médica y cosmética de tratamiento de las afecciones y patologías relacionadas.

En este contexto, la presente Invención propone proporcionar nuevos derivados de peróxido que tienen una mejor eficacia antiacné como resultado, por ejemplo, de una mejor actividad bactericida que los compuestos de la técnica anterior, tales como el peróxido de benzoílo, controlando al mismo tiempo el efecto sensibilizante potencial y el efecto irritante y sin añadir un componente con actividad antiinflamatoria.

Una materia objeto de la presente Invención son compuestos de la siguiente fórmula general (I):

en donde:

R1 representa un alquilo inferior, un alquilo superior, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxl superior, un clcloalquiloxi, un cicloalquilalcoxi, un arllo, un ariloxi o un mono- o dlalquilamino;

A representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:

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R2 representa un alcoxi inferior, un alcoxi superior, un cicloalquiloxi, un cicloalquilalcoxi, un ariloxi o un mono- o dialquilamino.

Según la presente invención, los compuestos preferidos correspondientes a la fórmula general (I) son los que exhiben las siguientes características:

R1 representa un alquilo inferior, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior, un cicloalquiloxi o un mono- o dlalquilamino;

A representa un hidrógeno o un grupo definido de dicho tipo:

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O

R2 representa un alcoxi inferior, un cicloalquiloxi o un mono- o dialquilamino.

Aún según la presente invención, los compuestos particularmente preferidos correspondientes a la fórmula general (I) son aquéllos para los cuales:

R1 representa un alquilo inferior, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior o un cicloalquiloxi;

A representa un hidrógeno o un grupo definido de dicho tipo:

onR2

O

R2 representa un alcoxi inferior o un cicloalquiloxi.

Según la presente invención, el término "un alquilo inferior" significa una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono.

Según la presente invención, el término "un alquilo superior" significa una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o

ramificada de 5 a 1 átomos de carbono.

Según la presente invención, el término "un cicloalquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada y cíclica, bicíclica o tricíclica de 3 a 1 átomos de carbono.

Según la presente invención, el término "un cicloalquilalquilo" significa un alquilo substituido por un cicloalquilo.

Según la presente invención, el término "un alcoxi inferior" significa un átomo de oxígeno substituido por un alquilo inferior.

Según la presente invención, el término "un alcoxi superior" significa un átomo de oxígeno substituido por un alquilo superior.

Según la presente invención, el término "un arilo" significa un fenilo o naftilo sin substituir.

Según la presente invención, el término "un ariloxi" significa un átomo de oxígeno substituido por un arilo.

Según la presente invención, el término "un cicloalquilalcoxi" significa un átomo de oxígeno substituido por un cicloalquil(alquilo inferior).

Según la presente invención, el término "un cicloalcoxi" significa un átomo de oxígeno substituido por un cicloalquilo.

Según la presente invención, el término "un mono- o dialquilamino" significa un amino substituido por uno o dos alquilos inferiores idénticos o diferentes.

Se puede hacer mención, en particular, entre los compuestos de fórmula general (I) que entran dentro del alcance de la presente invención, a los siguientes:

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1. Compuesto de la siguiente fórmula general (I):

en donde:

R1 representa una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 5 a 1 átomos de carbono, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 5 a 1 átomos de carbono, un cicloalquiloxi, un cicloalquilalcoxi, fenilo o naftilo sin substituir, un ariloxi o un mono- o dialquilamino;

A representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:

R2 representa un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 5 a 1 átomos de carbono, un cicloalquiloxi, un cicloalquilalcoxi, un ariloxi o un mono- o dialquilamino.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que:

a. R1 representa una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un cicloalquiloxi o un mono- o dialquilamino;

b. A representa un hidrógeno o un grupo definido de dicho tipo:

c. R2 representa un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un cicloalquiloxi o un mono- o dialquilamino.

3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que:

a. R1 representa una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono o un cicloalquiloxi;

b. A representa un hidrógeno o un grupo definido de dicho tipo:

c. R2 representa un átomo de oxígeno substituido por una cadena hidrocarbonada saturada y lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono o un cicloalquiloxi.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado entre la lista consistente en los siguientes compuestos:

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5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamento.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 en el tratamiento de patologías o trastornos relacionados con la presencia de Propionibacterium acnés.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para incorporación en una composición cosmética, caracterizado por que inhibe la proliferación de los microorganismos patógenos implicados en la aparición de trastornos acneicos de la piel, en particular P. acnés.