Nuevo derivado fenilpiridina y agente médico que comprende el mismo.

Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente, o una sal del mismo,

**Fórmula**

o un solvato del mismo: en la fórmula, el anillo A representa la fórmula siguiente (II), o la fórmula siguiente (III):**Fórmula**

el anillo B representa la fórmula siguiente (IV), o la fórmula siguiente (V):**Fórmula**

X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno,

R1 representa un grupo alquilo de C1-6,

R2 representa un grupo alquilo de C1-6, o un grupo cicloalquilo de C3-8,

R3, R4, y R5 representan, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo haloalquilo de C1-6, o un grupo alcoxi de C1-6,

en el que el grupo alcoxi de C1-6 puede estar substituido con uno hasta el número más grande posible de grupos substituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo fenilo; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi de C1-6; un grupo alquiltio de C1-6; un grupo alquilsulfonilo de C1-6; un grupo oxazolilo (el cual puede estar substituido con un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos, el cual puede estar substituido con un grupo alquilo de C1-6; un grupo arilo de C6-10; o un átomo de halógeno); un grupo piridilo (el cual puede estar substituido con un grupo alquilo de C1-6);un grupo alcoxicarbonilo de C1-6; un grupo carboxilo; un grupo carbamoilo; un grupo monoalquilcarbamoilo de C1-6; un grupo dialquilcarbamoilo de C1-6; un grupo alcanoilami20 no de C1-6; un grupo alquilsulfonilamino de C1-6; un grupo haloalquilsulfonilamino de C1-6; un grupo amida; y un grupo sulfonamida.

Nuevo derivado fenilpiridina y agente médico que comprende el mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado fenilpiridina que tiene tanto actividad antagonística de la angio- tensina II como actividad de activación del PPARV, y un agente farmacéutico que contiene el mismo.

Técnica antecedente

En años recientes, los trastornos tipo diabetes, hipertensión, dislipidemia y obesidad, los cuales pueden ser un factor de riesgo para trastornos arterioescleróticos, se han incrementado rápidamente debido a los cambios en el estilo de vida con las mejoras en los estándares de vida, es decir, dieta tipo alta en calorías y alta en colesterol, obesidad, falta de ejercicio, envejecimiento, y similares. Es sabido que, aunque siendo un factor de riesgo independiente entre sí, el solapamiento de los trastornos puede causar una aparición de trastornos arterioescleróticos con una mayor frecuencia o agravamiento de los trastornos. Por ello, con el sobreentendido de un estado que tiene una pluralidad de factores de riesgo para los trastornos arterioescleróticos como síndrome metabólico, se ha hecho lo posible para descubrir la causa del síndrome y para desarrollar un procedimiento terapéutico para el mismo.

La angiotensina II (en adelante, en la presente invención puede igualmente abreviarse como All) es un péptido que se ha encontrado que es una substancia presora intrínseca producida por el sistema renina-angiotensina (es decir, sistema RA). Se estima que la inhibición farmacológica de la actividad de la angiotensina II puede conducir al tratamiento o prevención de trastornos circulatorios de tipo hipertensión. De acuerdo con ello, un inhibidor para la enzima que convierte la angiotensina (ACE) que inhiba la enzima que promueve la conversión de la angiotensina I (Al) en angiotensina II, ha sido clínicamente usada como un agente inhibidor para el sistema RA. Además, se ha desarrollado un bloqueador del receptor de la All (Bloqueador del Receptor de Angiotensina: ARB), administrable oralmente, y el losarían, candesartan, telmlsartan, valsaltan, olmesartan, e ¡besarían, y similares han sido ya usados clínicamente como un agente hipotensivo. Se ha reportado por muchos estudios clínicos o básicos que, poseyendo no solamente una actividad hipotensiva sino además otras diversas actividades que incluyen una actividad anti-inflamatoria, una actividad que mejora la función endotelial, una actividad inhibidora de la remodelación cardiovascular, una actividad inhibidora del estrés por oxidación, una actividad inhibidora del factor de proliferación, y actividad que mejora la resistencia a la insulina, y similares, el ARB es útil para trastornos cardiovasculares, enfermedades renales, y arterieesclerosis, y similares (Documentos No de Patentes 1 y 2). Muy recientemente, se ha reportado igualmente que el ARB tiene particularmente una actividad protectora del riñón que no depende de una actividad hipotensiva (Documento No de Patente 3).

Entretanto, se han identificado tres isoformas, es decir, a, y, y 5, como receptores activados por proliferadores pe- roxisoma (PPARs) que pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares. Entre ellos, el PPARy es una ¡soforma que está lo más abundantemente expresada en un tejido adiposo y que juega un papel importante en la diferenciación de adipocitos o en el metabolismo de glicolípidos. Actualmente, los derivados tiazolidinodiona (es decir, TZD) tipo pioglitazona o rosiglitazona, se usan clínicamente como un agente terapéutico para la diabetes que tiene actividad de activación del PPARy, y son conocidos por tener una actividad de mejora de resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa, y metabolismo de lípidos, y similares. Además, recientemente se ha informado que, basado en la activación del PPARy, los TZD muestran diversas actividades que incluyen una actividad hipotensiva, una actividad anti-inflamatoria, una actividad que mejora la función endotelial, una actividad que inhibe el factor de proliferación, y una actividad que interfiere el sistema RA, y similares. Igualmente, se ha informado que, de acuerdo con dichas múltiples actividades, los TZD muestran una actividad protectora del riñón, particularmente en la neuropatía diabética, independiente del control de azúcar en sangre Documentos No de Patente 4, 5, 6, 7, y 8). Entretanto, existe igualmente un asunto referente a los efectos adversos del TZD causados por la activación del PPARy del tipo de acumulación de fluidos, ganancia de peso corporal, edema periférico, y edema pulmonar (Documentos No de Patente 9 y 1).

Recientemente, se ha informado que el telmisartan tiene una actividad de activación del PPARy (Documento No de Patente 11). Igualmente, se ha informado que el ¡besarían tiene la misma actividad (Documento No de Patente 12). Estos compuestos tienen tanto una actividad de inhibición del sistema RA como una actividad de activación del PPARy, y, por ello, es de esperar que sean usados como un agente integrado para la prevención y/o el tratamiento de trastornos circulatorios (por ejemplo, hipertensión, enfermedades del corazón, angina de pecho, trastornos cere- brovasculares, trastornos circulatorios cerebrales, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, y enfermedades renales, y similares) o trastornos relacionados con la diabetes (por ejemplo, diabetes de Tipo II, complicaciones diabéticas, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperinsulinemia, y similares), sin por ello aumentar el riesgo de acumulación de fluido corporal, ganancia de peso corporal, edema periférico, edema pulmonar, o fallo cardíaco congestivo, los cuales están relacionados con el uso de las TZD (Documento de Patente 1). Entre ellos, para la nefropatía diabética, se espera un efecto profiláctico y/o terapéutico sinérgico a partir de la múltiple actividad de protección del riñón basado en las actividades de inhibición del sistema RA y de la activación del PPARy.

Como compuestos que tienen dichas actividades, se ha informado de los derivados de pirimidina y triazina (Documento de Patente 1), los derivados de imidazopiridina (Documento de Patente 2), los derivados de indol (Documento de Patente 3), los derivados de imidazol (Documento de Patente 4), y los derivados de anillos condensados (Documento de Patente 5). Sin embargo, el derivado de fenilpiridina de la presente invención no ha sido ni descrito no 5 sugerido.

Entretanto, el Documento de Patente 6 divulga compuestos representados por la fórmula siguiente (A):

[Fórmula química 1]

a-----b

[en la que R1 representa un resto hidrocarburo que puede estar unido a través de un heteroátomo o substituido, R2 1 representa un resto heterociclo de 5 a 7 átomos que puede estar substituido, conteniendo como un grupo constituyente del anillo, un grupo carbonilo, un grupo tiocarbonilo, un átomo de azufre que puede estar oxidado, o un grupo constituyente del anillo que puede convertirse en él, X representa la unión del anillo Y y el anillo W directamente o a través de de un espaciador de 2 o menos cadenas de átomos, W e Y representan un resto hidrocarburo aromático o un resto heterocíclico que puede estar substituido o puede contener un heteroátomo, n representa un número entero 15 de 1 ó 2, a y b, los cuales constituyen el resto heterociclo, representan, independientemente entre sí, uno o dos carbonos o heteroátomos que pueden estar substituidos, c representa un carbono o un heteroátomo que puede estar substituido, y sustituyentes sobre dos átomos constituyentes del anillo adyacentes en el grupo representado por la fórmula:

[Fórmula química 2]

a----b

puede unirse con otra para formar un anillo de 5 ó 6 átomos con los dos átomos constituyentes del anillo]. El bifenilo se presenta como un ejemplo preferible del sistema de anillo W-Y, y los Ejemplos describen específicamente solamente un derivado bifenilo. Estos compuestos divulgados en el Documento de Patente 6 son diferentes del compuesto de la presente invención, a la vista del anillo al cual está unido el grupo piridilmetilo. Además, en el Documen- 25 to de Patente 6, la actividad de activación del PPARy como una actividad farmacológica, o un tratamiento para la diabetes, obesidad, o síndrome metabólico, no está descrita ni sugerida.

Literatura de la técnica anterior

Literatura de patente

Documento de Patente 1: WO 28/6295 3 Documento de Patente 2: WO 28/8433

Documento de Patente 3: WO 28/9682 Documento de Patente 4: WO 28/96829 Documento de Patente 5: WO 28/143262

Documento de Patente 6: Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Consulta Pública (JP-A) No. 5-271228 35 Documento No de Patente

Documento No de Patente 1: AMER. J. Flypertension, vol. 18, pág.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente, o una sal del mismo, o un solvato del mismo:

en la fórmula, el anillo A representa la fórmula siguiente (II), o la fórmula siguiente (III):

el anillo B representa la fórmula siguiente (IV), o la fórmula siguiente (V):

X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno,

R1 representa un grupo alquilo de C1-6,

R2 representa un grupo alquilo de C1-6, o un grupo cicloalquilo de C3-8,

R3, R4, y R5 representan, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo haloalquilo de C1-6, o un grupo alcoxi de C1-6,

en el que el grupo alcoxi de C1-6 puede estar substituido con uno hasta el número más grande posible de grupos substituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo fenilo; un grupo hidroxilo; un 15 grupo alcoxi de C1-6; un grupo alquiltio de C1-6; un grupo alquilsulfonilo de Ci-6¡ un grupo oxazolilo (el cual

puede estar substituido con un grupo heteroarilo de 5 a 1 átomos, el cual puede estar substituido con un grupo alquilo de C1-6; un grupo arilo de C6-1; o un átomo de halógeno); un grupo piridilo (el cual puede estar substituido con un grupo alquilo de Ci-6);un grupo alcoxicarbonilo de C1-6; un grupo carboxilo; un grupo car- bamoilo; un grupo monoalquilcarbamoilo de C1-6; un grupo dialquilcarbamoilo de C1-6; un grupo alcanoilami- 2 no de Ci-e; un grupo alquilsulfonilamino de C1-6; un grupo haloalquilsulfonilamino de C1-6; un grupo amida; y

un grupo sulfonamida.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o sal del mismo, o solvato del mismo, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre un grupo que consiste en:

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona,

51

5-{{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fen¡l]p¡ridin-3-¡l}met¡l}-6-butil-2-et¡l-3-(5-metoxipirim¡d¡n-2-il)pirimid¡n-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-( 1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]piridin-3-il}met¡l}-6-butil-3-(5-etoxipir¡midin-2-M)-2-etilpir¡midin-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]piridin-3-il}met¡l}-6-butil-2-isoprop¡l-3-(5-metox¡pir¡m¡din-2-il)pirim¡d¡n-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]piridin-3-il}met¡l}-6-butil-3-(5-etoxipir¡midin-2-il)-2-¡sopropilpirimidin-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]piridin-3-il}met¡l}-6-butil-2-c¡cloprop¡l-3-(5-metoxip¡rimid¡n-2-il)pirimidin-4(3H)- ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]piridin-3-il}met¡l}-6-butil-2-c¡clobut¡l-3-(5-metox¡p¡rim¡d¡n-2-il)pirim¡d¡n-4(3H)- ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]piridin-3-il}nnet¡l}-6-butil-2-ciclobut¡l-3-(5-etox¡pirimid¡n-2-il)pirim¡din-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fenil]pirid¡n-3-il}nnet¡l}-6-butil-2-ciclopentil-3-(5-etox¡pir¡m¡din-2-il)pirim¡d¡n-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fenil]piridin-3-il}nnet¡l}-6-butil-2-ciclohex¡l-3-(5-etox¡pir¡m¡din-2-il)pirimidin-4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fenil]pirid¡n-3-il}nnet¡l}-6-butil-2-metil-3-{5-[2-(metilt¡o)etoxi]pirimidin-2-il}pir¡m¡d¡n- 4(3H)-ona,

5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fenil]piridin-3-il}nnet¡l}-6-butil-2-metil-3-{5-[2-(metilsulfon¡l)etoxi]pirim¡d¡n-2- il}pir¡midin-4(3H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1,6-dih¡drop¡rimid¡n-5-M]met¡l}piridin-2-M}fenil}-1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-1 -(4-met¡lpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dih¡drop¡rim¡d¡n-5-M]met¡l}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirim¡din-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-d¡hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-¡l}fenil}-1,2,4- oxad¡azol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidrop¡rimid¡n-5-il]met¡l}p¡ridin-2-il}fenil)-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-etil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidrop¡rimid¡n-5-¡l]met¡l}p¡ridin-2-il}fenil)-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-but¡l-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimid¡n-5-il]metil}pir¡din-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-but¡l-2-¡sopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rim¡d¡n-5-¡l]metil}piridin-2-il}fen¡l}-

1.2.4- oxad¡azol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-1,6-dih¡drop¡rim¡d¡n-5-¡l]met¡l}p¡ridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dih¡dropir¡m¡din-5-il]metil}piridin-2-il}fenilJ-

1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dih¡drop¡rim¡d¡n-5-¡l]metil}piridin-2-il}fenil)-

1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-but¡l-2-ciclobutil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dih¡dropir¡m¡din-5-¡l]metil}piridin-2-il}fenil}-

1.2.4- oxad¡azol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-c¡clobut¡l-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopent¡l-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dih¡dropirim¡d¡n-5-¡l]metil}piridin-2-il}fenil}-

1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-d¡hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-1 -{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropir¡m¡d¡n-5-il}metil}-piridin-2- il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-1-{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirim¡d¡n-2-il)-6-oxo-1,6-d¡hidrop¡rimid¡n-5-¡lmetil}-piridin-2- ¡l}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona,

5-{{5-[2-( 1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]p¡ridin-2-il}metil}-6-butil-2-metil-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona,

5-{{5-[2-(1H-tetrazol-5-il)fen¡l]p¡r¡din-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipir¡d¡n-2-¡l)-2-metilpirim¡d¡n-4(3H)-ona,

5-{{5-[2-( 1 H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]p¡ridin-2-il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-met¡l-pirim¡d¡n- 4(3H)-ona,

5-{{5-[2-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]p¡r¡din-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-¡l)-2-metilpirimid¡n-4(3H)-ona,

5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]p¡ridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-¡l)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona,

5-{{5-[2-(1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]p¡r¡din-2-il}metil}-6-butil-3-(4,6-dimetoxipirimid¡n-2-¡l)-2-met¡lp¡r¡mid¡n-4(3H)-ona,

3-{2-{6-{[4-b uti 1-1 -(5-m etox i p i ri d i n-2-i I )-2-m eti l-6-oxo-1,6-d i h id ro p i ri mi d i n-5-i I+met i l}p i ri d i n-3-i l}fe n ¡ I}-1,2,4- oxad¡azol-5(4H)-ona,

3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipir¡midin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il+met¡l}p¡r¡d¡n-3-il}fenil}-1,2,4- oxad¡azol-5(4H)-ona,

3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxip¡rimid¡n-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, y

3-{2-{6-{[4-butil-1 -(4,6-dimetoxip¡r¡midin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-

1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en la reivindicación 1 ó 2, o sal del mismo, o solvato del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, la cual tiene tanto actividad antagonfstica del receptor de la angiotensina II como actividad de activación del PPARy.

5. El compuesto descrito en la reivindicación 1 ó 2, o sal del mismo, o solvato del mismo, para su uso en un procedimiento de prevención y/o tratamiento de un trastorno circulatorio.

6. El compuesto, o sal del mismo, o solvato del mismo, para su uso en un procedimiento de prevención y/o tratamiento de un trastorno circulatorio de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el trastorno circulatorio es hipertensión, enfermedades del corazón, angina de pecho, trastornos cerebrovasculares, trastornos circulatorios cerebrales, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, enfermedades renales o arterieesclerosis.

7. El compuesto descrito en la reivindicación 1 ó 2, o sal del mismo, o solvato del mismo, para su uso en un procedimiento de prevención y/o tratamiento de un trastorno metabólico.

8. El compuesto, o sal del mismo, o solvato del mismo, para su uso en un procedimiento de prevención y/o tratamiento de un trastorno metabólico de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el trastorno metabólico es diabetes tipo 2, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatfa diabética, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia.