Nuevo complejo para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones parasitarias.

Complejo de atovacuona-proguanil.

Nuevo complejo para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones parasitarias Campo técnico de la invención:

Esta invención se refiere a compuestos complejos nuevos que se componen de un compuesto antineumocístico y de un compuesto antimalárico, al proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas y a los usos de dichos complejos para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones parasitarias.

Antecedentes de la invención:

La malaria es una enfermedad infecciosa que causa una morbilidad y mortalidad graves, con un número estimado de 3-5 millones de casos en todo el mundo y más de un millón de muertes al año en solo el África subsahariana, y los pacientes afectados pertenecen a cualquier grupo de edades. La enfermedad es causada por parásitos protozoarios del género Plasmodium, transmitidos por mosquitos. Las formas más graves de la malaria son causadas por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax, pero otras especies (por ejemplo, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium Knowlesi [iota]) también pueden infectar a los seres humanos.

Los fármacos más comunes en el tratamiento/profilaxis de la malaria son, por ejemplo, la atovacuona, el proguanil como sal de hidrocloruro y la primaquina.

La atovacuona (Fórmula I), cuyo nombre químico es frans-2-[4-(4-clorofenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naftoquinona, es una hidroxi-1,4-naftoquinona, un análogo de ubiquinona, con actividades antineumocísticas y antimaláricas. Se ha divulgado previamente, por ejemplo, en la Patente Europea n° 1,23,238 que la atovacuona es activa (en animales e in vitro) contra Pneumocystis (carinii) jirovecii, Plasmodia y las formas de taquizoitos y quistes de Toxoplasma gondii.

El proguanil (Fórmula II) como sal de hidrocloruro es un fármaco bien conocido que se utiliza principalmente para la profilaxis, pero que no se utiliza normalmente para el tratamiento de la malaria. El cicloguanil es un metabolito del proguanil y se estima que su formación in vivo es responsable de la actividad antimalárica del proguanil. Se trata de uno de los fármacos antimaláricos más seguros y se puede administrar a niños pequeños y a mujeres embarazadas.

El control de la malaria se ha visto obstaculizado por la propagación de la resistencia a fármacos en los parásitos Plasmodium y en el insecto vector Anopheles, así como por la falta de una vacuna eficaz (Moorthy, V.S. et al., 24, Lancet 363:15-156). Con el fin de combatir la resistencia a los fármacos y mejorar la quimioterapia antimalárica, se

utiliza una combinación de fármacos antimaláricos, ya sea de forma simultánea o secuencial. Se ha divulgado previamente una de estas combinaciones de atovacuona y proguanil como sal de hidrocloruro (nombre comercial: Malarone) para el tratamiento de la malaria en W9412164, US6413993, W291367 y W294296.

La atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con muy poca solubilidad y biodisponibilidad, clasificada de acuerdo con el sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés, Biopharmaceutical Classification System) como fármaco de clase II. En US6188 y US6649659 se menciona que la eficacia de la atovacuona como agente terapéutico resulta limitada debido a su escasa biodisponibilidad causada por la mala solubilidad de los cristales en disolventes comunes orgánicos/acuosos. Se observa que la información de la etiqueta de Malarone de la FDA (Food and Drug Administraron, Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos de América) muestra que la biodisponibilidad absoluta de la formulación de comprimidos de atovacuona es solo del 23%, lo que significa que casi el 67% de la atovacuona no se absorbe en el cuerpo.

De acuerdo con las farmacopeas europea e india, el hidrocloruro de proguanil exhibe una solubilidad deficiente en disolventes comunes orgánicos/acuosos y, por consiguiente, una simple composición de mezcla física de estas dos moléculas, como en Malarone, no altera las propiedades individuales y por lo tanto la combinación existente que se ha mencionado anteriormente exhibe una solubilidad deficiente y, por consiguiente, una menor biodisponibilidad.

Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de mejorar las propiedades fisicoquímicas de la combinación de atovacuona-proguanil, lo que influye en gran medida en los efectos farmacocinéticos, la biodisponibilidad y la eficacia terapéutica. Ello constituye el objeto de la presente invención.

Características de la invención:

En consecuencia, la presente invención proporciona un complejo o complejos nuevos con al menos dos principios activos, la atovacuona y el proguanil, y con propiedades mejoradas que pueden influir en la eficacia terapéutica y sus propiedades farmacocinéticas. Por ejemplo, las propiedades fisicoquímicas beneficiosas del nuevo complejo de la presente invención proporcionan una aplicabilidad terapéutica más amplia y una potenciación o sinergismo de la actividad de cada uno de los componentes del complejo, lo que tiene como resultado la mejora de las propiedades farmacocinéticas.

En una realización preferida, los complejos de la presente invención comprenden atovacuona y proguanil caracterizados porque la relación molar de cada fármaco en el complejo o complejos se encuentra en el intervalo de 1:4 a 4:1, respectivamente. El complejo o complejos, de conformidad con la invención, pueden estar bien caracterizados y diferenciados a partir de mezclas físicas mediante el uso de herramientas analíticas estándar que analizan las diferencias en las propiedades fisicoquímicas.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un complejo o complejos nuevos. Este proceso comprende la puesta en contacto de atovacuona y proguanil en cantidades predefinidas en un medio o transportador adecuado y la recuperación del complejo o complejos de la presente invención desde el medio o transportador. En una realización de la presente invención, el proceso para la preparación del complejo o complejos comprende las etapas de: (i) la formación de una solución de cada componente en un disolvente apropiado; (ii) la mezcla de dicha solución de cada componente a una temperatura adecuada; (iii) el aislamiento del complejo de la presente invención, por ejemplo mediante la cristalización, evaporación del disolvente o adición de un disolvente precipitante. Se obtienen los complejos de diferentes relaciones molares mediante el ajuste de las cantidades molares de cada componente en la fase (i).

En una realización alternativa de la presente invención, el proceso comprende la suspensión o trituración/pulverización de ambos componentes en cantidades molares apropiadas en un disolvente adecuado, y a continuación el aislamiento del complejo formado mediante la filtración o adición de un disolvente inerte.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el tratamiento y/o la profilaxis de una infección parasitaria protozoaria, por ejemplo la malaria o la toxoplasmosis, o una infección causada por Pneumocystis (carinii) jirovecii en mamíferos, entre los que figuran los seres humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de complejo o complejos de la presente invención.

En un aspecto adicional, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el complejo de conformidad con la presente invención. El complejo, de acuerdo con la invención, puede formularse en una cantidad terapéuticamente eficaz en una forma de dosificación adecuada, como por ejemplo comprimidos, cápsulas, suspensiones, etc., usando para ello técnicas conocidas. Se pueden administrar las formas de dosificación preparadas

por el proceso de la presente invención a un mamífero en necesidad de tratamiento y/o para la profilaxis de infecciones parasitarias por cualquier medio adecuado.

En la siguiente descripción se exponen los detalles de una o más realizaciones de las invenciones. Otras características, objetos y ventajas de estas invenciones resultarán evidentes teniendo en cuenta los ejemplos y reivindicaciones que se adjuntan.

Breve descripción de los dibujos:

En la Figura 1 se muestra un difractograma de polvo de Rayos X de un lote ejemplar del complejo de frans-atovacuona- proguanll en la relación de 1:1 obtenido de conformidad con la invención.

En la Figura 2 se muestran espectros de Infrarrojos por transformada de Fourler del complejo de frans-atovacuona- proguanll en una relación de 1:1 obtenido de conformidad con la invención.

En la Figura 3 se muestra un diagrama de análisis de una calorimetría diferencial de barrido (en Inglés: Differential Scanning... [Seguir leyendo]

1. Complejo de atovacuona-proguanil.

2. Complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación molar entre la atovacuona y el proguanil en el complejo se encuentra en el intervalo de 1:4 a 4:1, respectivamente, y la relación es opcionalmente de 1:1.

3. Complejo de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el complejo existe en una forma seleccionada del grupo que consiste en una forma cristalina, parcialmente cristalina y polimorfa, o una forma amorfa y los solvatos de las mismas.

4. Complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la atovacuona se selecciona de los isómeros cis/trans que poseen una relación isomérica de isómero cis a trans en el intervalo de :1 a 1:.

5. Complejo de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende la trans-atovacuona y proguanil en una relación molar de 1:1.

6. Complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el complejo se caracteriza por:

un patrón de difracción de Rayos X de Polvo con picos característicos en 5,72, 2,56, 13,86 y 14,9 ± ,2 grados dos-zeta;

un termograma calorimétrico de barrido diferencial que posee un pico endotérmico a 21 °C; y/o

un espectro de infrarrojos de transformada de Fourier con picos en 1665, 191, 82 y 528 cm-1.

7. Proceso para la preparación de un complejo de atovacuona y proguanil que comprende:

a) la puesta en contacto de atovacuona y proguanil en un medio apropiado;

b) la formación de dicho complejo durante un periodo apropiado; y

c) la recuperación de dicho compuesto del complejo del medio.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la puesta en contacto mencionada en la fase (a) comprende la disolución, la suspensión o humectación de cada componente en cantidades molares apropiadas en uno o varios disolventes, ya sea de forma separada o conjunta, y la mezcla de los mismos a una temperatura apropiada.

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la puesta en contacto mencionada en la fase (a) comprende la trituración/pulverización de cada componente en presencia o ausencia de un disolvente.

1. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la recuperación mencionada en la fase (c) comprende la cristalización, filtración, evaporación o adición de un disolvente de precipitación.

11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 1, en el que el medio apropiado es un disolvente orgánico seleccionado de entre una cetona; un hidrocarburo halogenado; un éster; un alcohol C1-C4; o una mezcla de los mismos.

12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la mencionada cetona se selecciona entre acetona, metiletilcetona y metilpropilcetona; el mencionado hidrocarburo halogenado se selecciona entre cloroformo, dicloruro de etileno y el cloruro de metileno; el mencionado éster es acetato de etilo; y el alcohol C1-C4 se selecciona entre metanol, etanol, propanol y butanol.

13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente de precipitación se selecciona entre un hidrocarburo, opcionalmente hexano, heptano, tolueno o una mezcla de los mismos.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de atovacuona-proguanil, opcionalmente de forma conjunta con un agente o excipiente aceptable farmacéuticamente que es apropiado para la administración por vía oral, rectal, nasal, tópica o parenteral, estando la dosis del complejo de atovacuona-proguanil opcionalmente en el intervalo de 1 a 2 mg/kg/día.

15. Complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la composición de la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una infección parasitaria protozoaria o una infección causada por Pneumocystis (carinii) jirovecii en mamíferos, siendo la infección parasitaria protozoaria opcionalmente la malaria o la toxoplasmosis y/o estando la dosis del complejo opcionalmente en el Intervalo de 1 a 2 mg/kg/día.