Procedimiento para la preparación de montelukast e intermediarios utilizados en el mismo.

Procedimiento para la preparación de montelukast o su sal sódica de fórmula (I) que comprende las siguientesetapas:

(a) someter el compuesto de halofosfato de fórmula (V) a una reacción con el compuesto diol de fórmula (IV) en undisolvente, en presencia de una base, para producir un compuesto de fosfato de fórmula (III); y

(b) acoplar el compuesto de fosfato de fórmula (III) con un compuesto de ácido tiocarboxílico de fórmula (II) en undisolvente, en presencia de una base:**Fórmula**

en las que,

R es H ó Na;

R1 es H, metilo o etilo.

Procedimiento para la preparación de montelukast e intermediarios utilizados en el mismo SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de montelukast y un intermediario 5 utilizado en el mismo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los leucotrienos constituyen un grupo de hormonas localmente funcionales producidas a partir de ácido araquidónico in vivo y los leucotrienos principales incluyen leucotrienos B4 (LTB4) , C4 (LTC4) , D4 (LTD4) y E4 (LTE4) . La biosíntesis de los leucotrienos comporta la producción de un epóxido conocido como leucotrieno A4

(LTA4) a partir de ácido araquidónico por la acción de 5-lipoxigenasa, y el LTA4 es convertido a continuación en varios leucotrienos a través de una serie de etapas enzimáticas (ver Leukotrienes and lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam, 1989) .

Recientemente, el montelukast o su sal farmacéuticamente aceptable son conocidos por funcionar como antagonista y también como inhibidor de biosíntesis contra leucotrienos. La sal sódica de montelukast está disponible comercialmente de la firma Merck con la marca Singulair® para tratamiento de asma.

El documento EP 480.717 da a conocer un procedimiento para la preparación de dicha sal sódica de montelukast: tal como se muestra en el esquema de reacción 1, se acopla el metil 1- (mercaptometil) ciclopropilacetato de fórmula (B) con el compuesto de fórmula (A) para producir el compuesto de fórmula (C) como intermediario, y el compuesto de fórmula (C) es hidrolizado a continuación obteniendo la fórmula de ácido libre del mismo, seguido por el

tratamiento del ácido libre con NaOH. No obstante, este procedimiento proporciona un rendimiento bajo o bien los costes de fabricación son elevados.

Esquema de reacción 1

THP: tetrahidropiranilo PPTS: p-toluensulfonato de piridinio Para solucionar los problemas anteriormente mencionados, el documento EP 737.186 sugiere un procedimiento tal como se ha mostrado en el esquema de reacción 2. Este procedimiento utiliza un compuesto de metansulfonilo de fórmula (A’) que tiene un grupo hidroxilo no protegido en vez del compuesto protegido por THP de la fórmula (A) . Además, este procedimiento utiliza sal de dilitio de 1- (mercaptometil) ciclopropilacetato de fórmula (B’) en vez de metil 1- (mercaptoetil) ciclopropilacetato de fórmula (B) , haciendo de este modo innecesaria la subsiguiente etapa de desprotección. A continuación se añade diciclohexilamina al compuesto de fórmula (C’) para producir el compuesto de fórmula (D) , que es convertido en la sal sódica deseada.

Esquema de reacción 2

No obstante, el compuesto de metansulfonilo de fórmula (A’) utilizado en el procedimiento antes mencionado como material inicial es muy inestable, lo que hace muy complicado el conjunto del proceso. Es decir, la reacción para 5 producir el compuesto de fórmula (A’) se debe llevar a cabo a baja temperatura, de unos -30ºC y se requiere que el producto sea mantenido aproximadamente a -15ºC. El compuesto de fórmula (A’) producido de este modo es inestable con respecto a la humedad y al aire y, por lo tanto, la reacción del mismo tiene que ser llevada a cabo con rapidez en condiciones cuidadosamente controladas. Asimismo, la síntesis del compuesto de de fórmula (B’) requiere la utilización de n-butillitio que es muy explosivo e inestable con respecto a la humedad y al aire. Por lo tanto, el procedimiento descrito en el esquema de reacción no es adecuado para producción en gran escala. Otro procedimiento basado en el compuesto metansulfonilo es el que se da a conocer en WO2005105751.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con ello, es un objetivo de la presente invención dar a conocer un procedimiento eficiente para la preparación de montelukast de elevada pureza y su sal sódica, con elevado rendimiento, pudiendo ser utilizado para 15 producción en masa.

Otro objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un nuevo intermediario fosfato utilizado en la preparación de montelukast.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se da a conocer un procedimiento para la preparación de montelukast o su sal sódica de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:

(a) someter el compuesto de halofosfato de fórmula (V) a una reacción con el compuesto diol de fórmula (IV) en un disolvente en presencia de una base para producir un compuesto de fosfato de fórmula (III) ; y

(b) acoplar el compuesto de fosfato de fórmula (III) con un compuesto de ácido tiocarboxílico de fórmula (II) en un disolvente, en presencia de una base:

en las que, R es H ó Na;

R1 es H, metilo o etilo; R2 es metilo, etilo o fenilo; X es halógeno; Y es azufre u oxígeno.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se da a conocer un compuesto de fosfato de fórmula (III) utilizado como intermediario en la preparación de montelukast:

en la que, R2 es metilo, etilo o fenilo; Y es azufre u oxígeno. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, el compuesto de fórmula (I) puede ser preparado tal como se muestra en el esquema de reacción 3: Esquema de reacción 3

en las que,

R es H ó Na;

R1 es H, metilo o etilo;

R2 es metilo, etilo o fenilo;

X es halógeno; y

Y es azufre u oxígeno.

En la etapa de reacción (a) , el compuesto de fórmula (IV) es acoplado con un compuesto halofosfato de fórmula (V) para producir un compuesto de fosfato de fórmula (III) que tiene un grupo fosfato saliente. El compuesto de halofosfato de fórmula (V) se encuentra a disposición comercialmente o se puede sintetizar fácilmente utilizando procedimientos convencionales. El compuesto preferente de halofosfato de fórmula (V) es el compuesto en el que X es cloro, Y es oxígeno y R2 es fenilo. El grupo saliente de fosfato más preferible es el grupo difenilfosfato.

Además, el compuesto de halofosfato (V) puede ser utilizado en la etapa (a) en una cantidad de 1, 1 a 1, 5 equivalentes basándose en el compuesto diol (IV) .

El ácido generado durante la etapa (a) puede ser eliminado utilizando una base seleccionada entre piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, y una mezcla de las mismas. La base preferente es trietilamina. La base puede ser utilizada en una cantidad de 1, 2 a 2, 0 equivalentes basándose en el compuesto diol (IV) . Asimismo, en caso necesario, se puede utilizar como catalizador en la etapa (a) 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina.

La etapa de reacción (a) puede ser llevada a cabo en un disolvente seleccionado entre benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, y una mezcla de los mismos, preferentemente una mezcla de tolueno y cloruro de metileno, a una temperatura comprendida entre -25 y 50ºC.

El compuesto de fosfato (III) obtenido en la etapa (a) puede ser cristalizado a partir de un disolvente seleccionado entre acetato de metilo, acetato de etilo, n-hexano, ciclohexano, éter, isopropiléter, y una mezcla de los mismos, preferentemente una mezcla of acetato de etilo y n-hexano.

El compuesto de fosfato (III) es altamente estable, a diferencia del compuesto de metansulfonilo preparado por un procedimiento convencional. De modo general, para producir un compuesto de metansulfonilo por un procedimiento convencional, la reacción debe ser realizada aproximadamente a -30ºC, y es necesario mantener el producto necesariamente a -15ºC. Por el contrario, el compuesto de fosfato (III) obtenido de acuerdo con la presente invención puede ser mantenido a temperatura ambiente. Además, no sufre degradación después de secado a 40ºC. Además, el compuesto de fosfato (III) es un compuesto de alta pureza que contiene solamente una cantidad muy pequeña de impurezas.

En la etapa de reacción (b) , el compuesto de fosfato de fórmula (III) es acoplado con el derivado del ácido tio carboxílico de fórmula (II) . Se incluyen entre los ejemplos representativos del compuesto (II) el ácido 1- (mercaptometil) ciclopropilacético y sus alquilésteres.

Además, la base utilizada en la etapa (b) puede ser seleccionada entre hidróxido sódico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, trietilamina, piridina, y una mezcla de las mismas. La base preferente es hidruro sódico. El disolvente utilizado en la etapa (b) puede ser seleccionado entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1, 4-dioxano, acetato de etilo, etanol, metanol, y una mezcla de los mismos, siendo... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de montelukast o su sal sódica de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:

(a) someter el compuesto de halofosfato de fórmula (V) a una reacción con el compuesto diol de fórmula (IV) en un disolvente, en presencia de una base, para producir un compuesto de fosfato de fórmula (III) ; y

(b) acoplar el compuesto de fosfato de fórmula (III) con un compuesto de ácido tiocarboxílico de fórmula (II) en un disolvente, en presencia de una base:

en las que,

R es H ó Na; R1 es H, metilo o etilo; R2 es metilo, etilo o fenilo;

X es halógeno;

Y es azufre u oxígeno.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la base utilizada en la etapa (a) es seleccionada entre el grupo 5 que consiste en piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, y una mezcla de las mismas.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la base es trietilamina.

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de halofosfato de fórmula (V) utilizado en la etapa (a) es un equivalente o más basándose en el compuesto diol de fórmula (IV) .

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina son utilizados 10 además como catalizador en la etapa (a) .

6. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el compuesto de halofosfato es el compuesto de fórmula (V) en el que X es Cl, Y es O y R2 es fenilo.

7. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente utilizado en la etapa (b) es seleccionado entre el

grupo que consiste en benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de 15 etilo, y una mezcla de los mismos

8. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la base utilizada en la etapa (b) es seleccionada del grupo que consiste en hidróxido sódico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, trietilamina, piridina, y una mezcla de las mismas.

9. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente utilizado en la etapa (b) es seleccionado del

grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1, 4-dioxano, acetato de etilo, etanol, metanol, y una mezcla de los mismos

10. Procedimiento, según la reivindicación 9, en el que el disolvente es dimetilformamida

11. Compuesto de fosfato de fórmula (III) , utilizado como intermediario en la preparación de montelukast o su sal sódica según la reivindicación 1:

en la que, R2 es metilo, etilo o fenilo; Y es azufre u oxígeno.