Método y composición para tratar una afección mediada por un adrenoceptor alfa.

Ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para uso en el tratamiento del agrandamiento de la próstata en un mamífero macho.

Método y composición para tratar una afección mediada por un adrenoceptor alfa REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. en tramitación, Nº de Serie 61/013.375, presentada el 13 de diciembre de 2007.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo técnico

Esta invención se refiere, en general, al tratamiento de afecciones mediadas por el adrenoceptor alfa-1.

2. Antecedentes

Afecciones mediadas por adrenoceptores alfa, y más específicamente el adrenoceptor alfa-1, adoptan una diversidad de formas, y son padecidas por un subconjunto sustancial de la población. Adrenoceptores (o receptores adrenérgicos) son una clase de receptores acoplados a proteínas G que son fijados como objetivo por las catecolaminas. Se fijan específicamente y, por lo tanto, son activados por sus ligandos endógenos, adrenalina (epinefrina) y noradrenalina (norepinefrina) . Los adrenoceptores alfa fijan norepinefrina con una afinidad mayor que epinefrina. Adrenoceptores alfa-1 se encuentran en tejido de la musculatura lisa, y median en afecciones que incluyen hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hiperplasia cardiaca, obstrucción uretral, hiperinsulinemia, trastornos de los lípidos, envenenamiento de alcaloides del cornezuelo de centeno, feocromocitoma, enfermedad de Raynaud, y la impotencia masculina. Algunos de los antagonistas conocidos de adrenoceptores alfa-1 incluyen fenoxibenzamina, fentolamina, prazosina, tamsulosina y terazosina. La hiperplasia benigna de la próstata (a la que también se alude como hipertrofia prostática benigna, o BPH) es una afección particularmente común, mediada por el adrenoceptor alfa-1. Esta afección describe un agrandamiento de la glándula prostática que se produce con frecuencia a medida que el hombre envejece. La glándula prostática comprende dos lóbulos encerrados por una capa externa de tejido, y está situada delante del recto y justo por debajo de la vejiga, rodeando a la uretra. Su función principal es la liberación de fluido durante el clímax sexual, la asistencia en la conducción de los espermatozoides a través de la uretra, y ayudando a neutralizar el pH del canal vaginal. (National Kidney and Urologic Diseases Information Clearinghouse (NKUDIC) , Publicación NIH Nº 06-3012: Prostate Enlargement: Benign Prostatic Hyperplasia, en http://kidney.niddk nih.gov/kudiseases/pubs/prostateenlargement/index htm#glanda (junio de 2006) (última visita 26 de octubre de 2006) ) .

Debido a su proximidad y a la posición con relación a la vejiga y la uretra, el agrandamiento de la glándula prostática puede restringir el flujo de orina a través de la uretra. La capa de tejido que rodea la próstata limita su expansión, provocando que la glándula presione contra la uretra, tendiendo a estrecharla y a sujetarla para cerrarla. Posteriormente, la pared de la vejiga se engrosa y se irrita, y comienza a contraerse incluso cuando contiene sólo pequeñas cantidades de orina (provocando con ello una micción frecuente) . Finalmente, la vejiga se debilita y pierde la capacidad de vaciarse por completo. Esto puede conducir a síntomas de un chorro de orina débil o interrumpido, una sensación de incapacidad de vaciar por completo la vejiga, una sensación de retraso o vacilación en el inicio de la micción, una necesidad de orinar con frecuencia, especialmente por la noche, y una sensación de necesidad urgente de orinar. (Id en http://kidney.niddk nih.gov/kudiseases/pubs/prostateenlargement/index htm#common.

El tratamiento con fármacos de la BPH se centra en la reducción o prevención de un mayor crecimiento o agrandamiento de la próstata sin cirugía. Seis fármacos se prescriben habitualmente para aliviar los síntomas clínicos asociados con una próstata agrandada, que incluyen finasterida (PROSCAR) , dutasterida (AVODART) , terazosina (HYTRIN) , doxazosina (CARDURA) , tamsulosina (FLOMAX) y alfuzosina (UROXATRAL) . Finasterida y dutasterida actúan inhibiendo la producción de la hormona DHT (dihidrotestosterona) . El Ensayo Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) , apoyado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK) , recientemente encontró que la administración de finasterida y doxazosina juntos es más eficaz que el uso de cualquier fármaco solo para aliviar los síntomas de la PBH y evitar un agrandamiento mayor.

Terazosina, doxazosina, tamsulosina y alfuzosina, todos ellos pertenecientes a la clase de fármacos conocidos como bloqueadores alfa, actúan relajando la musculatura lisa de la próstata y del cuello de la vejiga, lo que resulta en un mejor flujo de la orina y en una obstrucción reducida de la salida de la vejiga. (Id en http://kidney.niddk nih.gov/kudiseases/pubs/prostateenlargement/index htm #treatment) . Prazosin (MINIPRESS) , un bloqueador alfaadrenérgico utilizado para el tratamiento de la hipertensión, también se ha encontrado útil en el tratamiento de BPH mediante el bloqueo de los receptores alfa-1, que controlan la constricción de la próstata y de los uréteres. (MedlinePlus Drug Information: Prazosin (Systemic) en http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202475.html (página última actualización 13 de octubre 2006) (última visita 26 de octubre de 2006) ) .

La solicitud de patente internacional WO2006/039663 describe polimorfismos genéticos en el locus CYP2D6, aumentos correspondientes en la concentración de iloperidona o sus metabolitos y los efectos de tales aumentos en la concentración sobre la duración QT corregida (QTc) con respecto a la línea base. Subramanian y Kalkman (2001) Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatr y 26, 553-560 describe el perfil de unión para un cierto número de receptores para los metabolitos de iloperidona, P88-8991 y P95-12113.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (PBH) en un sujeto mamífero macho, incluido un varón humano, mediante la administración interna al sujeto de una cantidad eficaz de ácido 4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra curvas de concentración-respuesta a fenilefrina (PE) en ausencia y en presencia de ácido 4-[3[4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzoico en cuatro concentraciones diferentes: (a) 0, 1 uM, (b) 0, 3 uM, (c) 1 uM, (d) 3 uM. Los puntos cuadrados indican PE antes de la adición de la sustancia de ensayo y los puntos triangulares indican PE después de la adición de la sustancia de ensayo.

La figura 2 muestra curvas de concentración-respuesta a norepinefrina (NE) en ausencia y en presencia de ácido 4[3-[4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzoico en cuatro concentraciones diferentes: (a) 0, 1 uM, (b) 0, 3 uM, (c) 1 uM. Los puntos cuadrados indican NE antes de la adición de la sustancia de ensayo y los puntos triangulares indican NE después de la adición de la sustancia de ensayo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Como se ha indicado anteriormente, la invención proporciona compuestos para uso en el tratamiento de la BPH. Tales métodos incluyen la administración de una cantidad eficaz de ácido 4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más agentes activos adicionales. Estos agentes activos adicionales pueden comprender uno o más antagonistas alfa-adrenérgicos, uno o más inhibidores de la esteroide-5-alfa reductasa, o uno o más antagonistas de adrenoceptores alfa adicionales en combinación con uno o más inhibidores de esteroide-5-alfa reductasa.

Tal como se utiliza en esta memoria, "cantidad eficaz" significa una cantidad que previene o retrasa la aparición de los signos y síntomas de la afección que esté siendo tratada para, o que elimina o alivia, es decir, disminuye la gravedad o reduce la frecuencia de aparición, de los signos y síntomas de la condición. Además, "tratamiento", "tratando" y "tratar" deberán dar a entender el tratamiento o la prevención, es decir, el tratamiento o la prevención de una afección mediada de los receptores adrenérgicos mediada por un adrenoceptor alfa.

La presente invención contempla el uso de ácido 4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3metoxibenzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , así como ésteres, solvatos, hidratos, formas cristalinas y amorías, y polimorfos de los mismos.

Ã?cido 4-[3-[4- (6-fluoro-1,... [Seguir leyendo]

1. Ã?cido 4-[3-[4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del agrandamiento de la próstata en un mamífero macho.

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 para el uso según se define en la reivindicación 1 en una composición farmacéutica en calidad del ingrediente activo esencial, en asociación con un soporte sólido o líquido, farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 para el uso según se define en la reivindicación 1 en una forma de dosificación unitaria como el único ingrediente farmacéutico activo en una forma de liberación controlada.

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde el agrandamiento de la próstata es hiperplasia prostática benigna.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde el mamífero es un ser humano.

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde el mamífero es tratado también con uno o más antagonistas de adrenoceptores alfa adicionales.

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde el uno o más antagonistas de adrenoceptores alfa adicionales se seleccionan de doxazosina, prazosina, terazosina, Rec 15/2739 y tamsulosina.

8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, 4 ó 5 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde el mamífero es tratado también con un segundo agente seleccionado de: uno

o más antagonistas de adrenoceptores alfa adicionales; uno o más inhibidores de esteroide-5-alfa reductasa; o uno

o más antagonistas de adrenoceptores alfa adicionales en combinación con uno o más inhibidores de esteroide-5alfa reductasa.

9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, 4 ó 5 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde el mamífero es tratado también con finasterida.

10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde el compuesto está en una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada.

11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde la administración al animal es de 1 a 500 mg/día.

12. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 11 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde la cantidad administrada al animal es de 5 a 100 mg/día.

13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 11 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde la cantidad administrada al animal es de 0, 01 a 10 mg/kg/día.

14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 11 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde la cantidad administrada al animal es de 0, 5 a 1, 5 mg/kg/día.