Método para producir geles de adapaleno.

Un método para producir un gel acuoso de adapaleno a nivel industrial,

método que comprende las siguiente etapas en el orden de:

i) preparar un medio gelificante A mezclando y disolviendo EDTA disódico en agua antes de la adición de propilenglicol, y añadiendo un polímero carbómero como agente gelificante después del propilenglicol, conteniendo además dicho medio A un agente conservante que se disuelve en propilenglicol a temperatura ambiente;

ii) preparar un medio de adapaleno B dispersando adapaleno en agua, en presencia de un tensioactivo; en donde las etapas i) y ii) se realizan en paralelo o cualquiera de la etapa i) o ii) se realiza después de la otra;

iii) añadir el medio de adapaleno B al medio gelificante A;

iv) ajustar el pH a 4,7-5,3 añadiendo un agente neutralizador,

por lo cual se forma un gel,

y en donde cada etapa se lleva a cabo a temperatura ambiente.

Método para producir geles de adapaleno La invención está dentro del dominio de procedimientos de fabricación y se refiere a la fabricación de gel acuoso de adapaleno a nivel industrial. El adapaleno es un retinoide derivado del ácido naftoico. Es el ácido 6-[3- (1-adamantil) -4-metoxifenil]-2-naftanoico, y

ha sido descrito en la patente europea EP 0 199 636. Se ha descrito un método para sintetizar este componente en

la patente europea EP 0 358 574. El adapaleno se comercializa en la forma de una disolución alcohólica, un gel acuoso y una crema, a una concentración en peso de 0, 1%. Estas composiciones están destinadas al tratamiento del acné.

La solicitud de patente internacional WO 03/075908 describe el uso de adapaleno a una concentración en peso de

0, 3% en un gel acuoso, para el tratamiento de afecciones dermatológicas. Se sabe que los procedimientos de formulación clásicos necesitan que la mezcla sea enfriada para obtener una mezcla adecuada de todos los ingredientes, lo que inducía el uso de equipo industrial adicional.

Por tanto, sigue habiendo una necesidad de un procedimiento mejorado para la producción de gel acuoso de

adapaleno a nivel industrial. Los inventores informan ahora de un nuevo y ventajoso método para producir tales geles acuosos de adapaleno, a nivel industrial.

Un método descrito en la presente memoria es por tanto un método para producir un gel acuoso de adapaleno, método que comprende las etapas de: i) preparar un medio gelificante A mezclando agua y propilenglicol y añadiendo un agente gelificante ii) preparar un medio de adapaleno B dispersando adapaleno en agua, en presencia de un tensioactivo; en donde las etapas i) y ii) se realizan en paralelo o cualquiera de la etapa i) o ii) se realiza después de la otra; iii) añadir el medio de adapaleno B al medio gelificante A; iv) ajustar el pH por lo cual se forma un gel.

Preferiblemente, el agente gelificante en la etapa i) se añade después del propilenglicol. El pH se ajusta a 4, 7-5, 3. En el contexto de la presente invención, cada etapa se lleva a cabo ventajosamente a temperatura ambiente. Por lo tanto, los inconvenientes de los procedimientos de formulación clásicos son vencidos.

Además, el medio A contiene además un agente conservante que se disuelve en el propilenglicol a temperatura

ambiente. El agente conservante es preferiblemente metilparabeno. Además, el medio A contiene además un agente quelante que es EDTA disódico y que se disuelve en el agua antes de la adición del propilenglicol y el agente gelificante. El agente gelificante es un polímero carbómero y es preferiblemente Carbopol 980.

En una realización preferida de la invención, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y preferentemente un tensioactivo de copolímero de bloques, y más preferiblemente un poloxámero, como por ejemplo Poloxamer 182, Poloxamer 124, y es preferentemente Poloxamer 124 (Polietilen-Polipropilenglicol, también conocido como Pluronic® L44) .

El intervalo de cantidad del adapaleno es de 0, 01% a 1%, preferiblemente de 0, 1% a 0, 3%, y la relación de pesos de adapaleno/agua en el medio de adapaleno B está entre 6% y 23% y preferiblemente entre 6% y 20%.

En una realización específica de la invención, dicho método comprende las etapas de: i) preparar un medio gelificante A mezclando y disolviendo/solubilizando EDTA disódico en agua, añadir propilenglicol y metilparabeno, mezclar y añadir Carbopol® 980, en donde la proporción de propilenglicol/agua está entre 4% y 5% y preferiblemente alrededor de 4, 5%; por separado

ii) dispersar adapaleno en agua en presencia de Poloxamer 124, por lo cual se obtiene un medio de adapaleno B en donde la relación de pesos de adapaleno/agua en el medio de adapaleno B está entre 6% y 23% y preferiblemente entre 6% y 20%;

iii) añadir el medio de adapaleno B al medio gelificante A;

iv) añadir hidróxido de sodio para ajustar el pH.

En dicho método, el hidróxido de sodio se añade después de la etapa (iii) .

En una realización específica en pH se ajusta a 4, 7-5, 3.

El alcance de la presente invención abarca también un gel de adapaleno obtenible por dicho método y el gel producido siguiendo el método descrito anteriormente.

En el contexto de la presente descripción, “un gel acuoso de adapaleno” significa una composición acuosa gelificada, que es preferiblemente monofásica, y que contiene adapaleno, preferiblemente como único ingrediente activo que muestra un efecto cosmético o terapéutico, y preferiblemente en un estado dispersado.

El adapaleno está presente en el gel en una cantidad terapéuticamente eficaz. Esta varía de 0, 001% a 5%, y preferiblemente varía de 0, 01% a 1% en peso, típicamente entre 0, 1% y 0, 3% en peso, con respecto al peso total del gel acuoso. En una realización preferida se prefiere 0, 3%.

La adición de propilenglicol en una etapa muy temprana del procedimiento es un rasgo particular de la invención. Por etapa muy temprana debe entenderse la primera etapa, y particularmente en la etapa i) del procedimiento. Por lo tanto, el agente gelificante en la etapa i) se añade después del propilenglicol.

La presente invención está basada, en una realización específica, en la solubilización del conservante en el propilenglicol en 1 a 10%, preferiblemente aproximadamente 4-5%. Este agente conservante está presente ventajosamente en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento microbiano en el gel durante el almacenamiento, y particularmente en 0, 01% a 3% con respecto al peso total del gel acuoso.

El agente conservante se selecciona de los siguientes agentes: cloruro de benzalconio, bronopol, clorhexidina, clorocresol y productos derivados del mismo, alcohol etílico, alcohol fenetílico, fenoxietanol, sorbato de potasio, alcohol bencílico, diazolidinilurea, parabenos, o mezclas de los mismos.

Este agente conservante se selecciona preferiblemente de la familia de los parabenos. Por ejemplo, puede ser metilparabeno.

Esta solubilización se obtiene ventajosamente a temperatura ambiente, con equipo de agitación común, a velocidad baja o moderada. Esto representa una ventaja para el procedimiento de fabricación, ya que evita calentar el medio gelificante A, con lo que, a nivel industrial, esta invención reduce ventajosamente la duración de la fabricación y la energía usada.

El medio A comprende además un agente quelante. El agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , sal disódica. Es útil para quelar cationes metálicos que puedan estar presentes como impurezas en la composición, lo que hace posible evitar efectos secundarios en ciertos pacientes. El EDTA disódico inhibe además que la composición se vuelva marrón durante el almacenamiento del gel. Los geles preparados según el método de la invención contienen ventajosamente EDTA disódico en una cantidad de 0, 05 a 0, 5%, típicamente aproximadamente 0, 1%.

El EDTA disódico se disuelve en agua antes de la adición de propilenglicol y del agente gelificante, que es un polímero carbómero.

El agente gelificante está adaptado para hacer un gel de un medio acuoso. Como se describe en la presente memoria, un polímero hidrodispersable exhibe una alta afinidad con el agua. Este polímero contiene preferiblemente grupos carboxílicos libres que están todos o en parte neutralizados en una forma de carboxilato mediante el uso de una base. Los agentes gelificantes descritos son polímeros de vinilo con grupos carboxilato hidrodispersables, tales como un gel de poli (ácido acrílico) , que está neutralizado por una base, p.ej. hidróxido de sodio. También están descritos polímeros con un peso molecular de aproximadamente 1.250.000 a 4.000.000. También están descritos ácidos poliacrílicos tales como poli (ácido acrílico) reticulado con polialquenil-poliéteres. Se describen en la presente memoria agentes gelificantes en la siguiente lista: carbómeros no sensibles a electrolitos, comercializados con el nombre comercial Ultrez 20®, Carbopol 1382 o Carbopol ETD2020® por BF Goodrich Company, polisacáridos y como ejemplo no limitante goma xantana tal como Xantural 180® comercializado por Kelco Company, goma guar, chitosanes, carragenanos, celulosa y los derivados de la misma tales como hidroxipropilmetilcelulosa, particularmente el producto comercializado con el nombre comercial Methocel E4 premium por Dow Chemical Company, o hidroxietilcelulosa, particularmente el producto comercializado con el nombre comercial Natrosol HHX 250® por Aqualon Company, la familia de silicatos de aluminio o magnesio tales como Veegum K, comercializado por Vanderbilt... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir un gel acuoso de adapaleno a nivel industrial, método que comprende las siguiente etapas en el orden de: i) preparar un medio gelificante A mezclando y disolviendo EDTA disódico en agua antes de la adición de propilenglicol, y añadiendo un polímero carbómero como agente gelificante después del propilenglicol, conteniendo además dicho medio A un agente conservante que se disuelve en propilenglicol a temperatura ambiente;

ii) preparar un medio de adapaleno B dispersando adapaleno en agua, en presencia de un tensioactivo; en donde las etapas i) y ii) se realizan en paralelo o cualquiera de la etapa i) o ii) se realiza después de la otra; 10 iii) añadir el medio de adapaleno B al medio gelificante A;

iv) ajustar el pH a 4, 7-5, 3 añadiendo un agente neutralizador, por lo cual se forma un gel, y en donde cada etapa se lleva a cabo a temperatura ambiente.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el agente conservante es metilparabeno.

3. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente gelificante es un Carbopol® 980.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tensioactivo es un poloxámero.

5. El método de la reivindicación 4, en donde el poloxámero es Poloxamer 124.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el intervalo de cantidad de adapaleno es de 0, 01% a 1%, preferiblemente de 0, 1% a 0, 3%.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la relación de pesos de adapaleno/agua en el medio de adapaleno B está entre 6% y 23% y preferiblemente entre 6% y 20%.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las siguientes etapas en el orden de:

i) preparar un medio gelificante A mezclando y disolviendo EDTA disódico en agua, antes de añadir propilenglicol y metilparabeno, mezclar y añadir Carbopol® 980, en donde la proporción de propilenglicol/agua está entre 4%25 y 5% y preferiblemente alrededor de 4, 5%; por separado ii) dispersar adapaleno en agua en presencia de Poloxamer 124 líquido, por lo cual se obtiene un medio de adapaleno B en donde la relación de pesos de adapaleno/agua en el medio de adapaleno B está entre 6% y 23% y preferiblemente entre 6% y 20%;

iii) añadir el medio de adapaleno B al medio gelificante A;

iv) añadir hidróxido de sodio para ajustar el pH a 4, 7-5, 3.