Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado y compuesto anfifílico reactivo, microencapsulado y composición correspondientes.

Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado y compuesto anfifílico reactivo,

microencapsulado y composición correspondientes. Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado/nanoencapsulado polimérico y anfifílico, altamente funcionalizable y versátil, que comprende 2 etapas: dispersar una primera fase líquida en una segunda fase líquida formando una emulsión, de manera que dicha primera fase quede dispersa en dicha segunda fase, y polimerizar un polímero que forma la pared del microencapsulado. Entre ambas fases se forma una interfase con un compuesto anfifílico reactivo, que es un prepolímero del polímero. El compuesto anfifílico tiene dos o más grupos funcionales principales que reaccionan en la posterior polimerización para la formación del polímero. Estos dos grupos funcionales principales están separados entre sí entre 4 y 12 eslabones. El compuesto anfifílico tiene por lo menos un grupo funcional hidrófilo o hidrófobo en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une ambos grupos funcionales principales.

Campo de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de un microencapsulado que comprende las etapas de: [a] dispersar una primera fase líquida en una segunda fase líquida formando una emulsión, de manera que la primera fase quede dispersa en la segunda fase, y [b] polimerización de un polímero que forma la pared del microencapsulado.

La invención se refiere también a un compuesto anfifílico reactivo con por lo menos dos grupos funcionales aptos para reaccionar en una posterior polimerización.

La invención se refiere asimismo a un microencapsulado y a una composición cosmética o farmacéutica que comprende un microencapsulado.

Estado de la técnica

Son conocidos diversos métodos de encapsulación. Sin embargo la mayoría de ellos requieren altas agitaciones, elevadas concentraciones de emulsionantes externos o disolvente para conseguir tamaños de cápsulas inferiores a la miera, etc.

Es conocido el empleo de emulsionantes que sean, simultáneamente, prepolímeros del polímero que formará la pared del microencapsulado. Unos ejemplos se pueden encontrar en los documentos US 6.262.152, US 7.199.185 y US 2007/0270508.

En general, las emulsiones pueden ser de dos grandes tipos: de aceite en agua (normalmente indicadas O/W, del inglés Oil/Water) o de agua en aceite (normalmente indicadas W/O, del inglés Water/Oil). En general la presente invención es adecuada para ambos casos, si bien los más habituales son las emulsiones O/W por lo que la mayoría de los ejemplos serán de este tipo, pero en ningún momento debe entenderse que la invención se refiere únicamente a emulsiones de aceite en agua. En la presente descripción y reivindicaciones se ha empleado la expresión "primera fase" para indicar la que será la fase dispersa, y la expresión "segunda fase" para indicar la que será la fase continua.

En la presente descripción y reivindicaciones se emplea la expresión microcápsulas y/o micropartículas de una forma amplia, de manera que se incluyan también cápsulas y/o partículas que, por su tamaño, podrían haber sido clasificadas más bien, como nanocápsulas y/o nanopartículas.

Sumario de la invención

La invención tiene por objeto un nuevo procedimiento que permita la obtención de microencapsulados de pequeño tamaño, y en concentraciones relativamente elevadas. Esta finalidad se consigue mediante un procedimiento de acuerdo con la invención del tipo indicado al principio caracterizado porque entre la primera fase y la segunda fase se forma una interfase que comprende un compuesto anfifílico reactivo, donde el compuesto anfifílico es un prepolímero del polímero que formará la pared del microencapsulado, y el compuesto anfifílico tiene por lo menos dos grupos funcionales principales que reaccionan en la posterior polimerización para la formación del polímero que formará la pared del microencapsulado, donde los dos grupos funcionales principales están separados entre sí entre 4 y 12 eslabones, y donde el compuesto anfifílico tiene por lo menos un grupo funcional hidrófilo o hidrófobo en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une ambos grupos funcionales principales.

Efectivamente el procedimiento de acuerdo con la invención emplea unos compuestos anfifílicos que actúan como dispersantes y que autoemulsionan la emulsión pero que, al mismo tiempo, son reactivos, lo que permite que luego sirvan directamente para encapsular, formando la pared del microencapsulado. Estos compuestos anfifílicos comprenden una cadena principal "corta" y tienen por lo menos una de las funciones hidrófila e hidrófoba en cadenas laterales. Efectivamente este es un concepto muy interesante ya que permite obtener unos compuestos anfifílicos particularmente adecuados para la invención. Debe tenerse en cuenta que en la presente descripción y reivindicaciones se ha denominado como "cadena principal" aquella que tiene en sus extremos los dos grupos funcionales (denominados grupos funcionales principales) que posteriormente polimerizarán para formar el polímero de la pared del microencapsulado. De esta manera, el compuesto anfifílico se coloca en la interfase entre las dos fases y se orienta de manera que tiene las funciones hidrófobas dirigidas hacia la fase orgánica y las funciones hidrófilas dirigidas hacia la fase acuosa. Esto permite obtener una serie de ventajas. Entre los grupos funcionales principales hay poca separación, ello favorece la polimerización, mejora el efecto barrera para evitar la difusión del material encapsulado hacia el exterior de la cápsula, y permite obtener una encapsulación estable. Por su parte, las cadenas laterales son relativamente flexibles y adaptables. Por cadena principal "corta" debe entenderse que los dos grupos funcionales principales del compuesto anfifílico están separados entre sí entre 4 y 12 eslabones, preferentemente entre 5 y 10 eslabones. En general, los eslabones serán del tipo -CH2-, pero podrían ser de otro tipo (por ejemplo, sustituyentes como O, N, S etc.). Efectivamente, si hay más grupos CH2 entre los grupos funcionales principales, entonces la propia cadena principal tendría ya un efecto hidrófobo significativo, lo que contrarrestaría el concepto de "anfifilia lateral" y, además, tendría un efecto negativo sobre la rigidez (reduciéndola), ya que una mayor cantidad de grupos CH2 en la cadena principal reduce la temperatura de transición vítrea parcial (Tg). Por ello interesa tener una cadena principal corta (con elevada rigidez y efecto barrera) y tener unas cadenas laterales con las funciones hidrófilas e hidrófobas de mayor longitud.

Así, por ejemplo en el caso de emulsiones O/W, la microcápsulas correspondiente tendrá una fase orgánica en su interior. El compuesto anfifílico se habrá ordenado de manera que sus cadenas laterales hidrofóbicas están hacia el interior hidrofóbico de las cápsulas, y sus cadenas laterales hidrófilas están hacia el exterior de la microcápsula y, al polimerizar, esta estructura se ha "congelado" así. Esto permite obtener posteriormente unas dispersiones de microencapsulados muy estables, que no se agregan, ni siquiera en presencia de líquidos salinos o biológicos que pudieran afectar o promocionar su agregación.

El prepolímero deberá tener por lo menos dos grupos funcionales principales que reaccionen en la posterior polimerización para la formación del polímero que formará la pared del microencapsulado, sin embargo puede tener más de dos grupos funcionales, con lo que se conseguiría una mayor reticulación. Asimismo puede haber una mezcla de compuestos anfifílicos con diferente número de grupos funcionales principales, de manera que la mezcla permita obtener el grado de reticulación deseado.

Preferentemente el polímero (que forma la pared del microencapsulado) es insoluble en las dos fases, lo que es particularmente relevante para conseguir un buen efecto barrera. En este sentido, una solución particularmente ventajosa es que el polímero tenga grupos tipo urea y/o uretano, así como el hecho de que estos grupos estén próximos entre sí.

Como puede verse, el concepto básico de la invención consiste en generar una dispersión a partir de una primera fase y una segunda fase, donde la interfase se forma gracias a un compuesto anfifílico. El compuesto anfifílico es un compuesto reactivo. Gracias a ello, tras la formación de la dispersión, el compuesto anfifílico reacciona formando un polímero que conforma la pared de las microcápsulas. Por lo tanto, el compuesto anfifílico es realmente un prepolímero del polímero que forma la pared de las microcápsulas. Este procedimiento permite la formación de microencapsulados de tamaño muy pequeño (incluso de orden nanométrico) y a concentraciones relativamente elevadas. Debe tenerse en cuenta que, generalmente, cuando se preparan microcápsulas, si éstas no están bien

estabilizadas y diluidas, tienen tendencia a aglomerarse, y cuando se secan tienen tendencia a unirse y la pared de las cápsulas tiende a romperse debido a la fuerza de la propia aglomeración y de la delgada pared de las mismas. Las microcápsulas de acuerdo con la invención se pueden secar al aire aglomerándose relativamente poco a concentraciones relativamente elevadas. Además, las dispersiones se forman con agitaciones moderadas, lo que permite el encapsulado de principios activos "sensibles" a la agitación y, a la vez, permite una fabricación industrial a gran escala con menor energía y equipos de agitación menos costosos.

En los procedimientos de microencapsulación conocidos, en la primera fase se añade un prepolímero que posteriormente formará el polímero que conforma la pared de las microcápsulas. Por ejemplo, es conocido el empleo de poliisocianatos... [Seguir leyendo]

1 - Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado que comprende las etapas de: [a] dispersar una primera fase líquida en una segunda fase líquida formando una emulsión, de manera que dicha primera fase quede dispersa en dicha segunda fase, y [b] polimerización de un polímero que forma la pared de dicho microencapsulado, caracterizado porque entre dicha primera fase y dicha segunda fase se forma una interfase que comprende un compuesto anfifílico reactivo, donde dicho compuesto anfifílico es un prepolímero de dicho polímero, y dicho compuesto anfifílico tiene por lo menos dos grupos funcionales principales que reaccionan en la posterior polimerización para la formación de dicho polímero, donde dichos dos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico están separados entre sí entre 4 y 12 eslabones, y donde dicho compuesto anfifílico tiene por lo menos un grupo funcional hidrófilo o hidrófobo en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une ambos grupos funcionales principales.

2 - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto anfifílico es el agente emulsionante principal de dicha emulsión y, preferentemente, es el único agente emulsionante.

3 - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto anfifílico y/o el producto derivado de su polimerización es el agente estabilizante principal, preferentemente es el único agente estabilizante de la emulsión.

4 - Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque no se añade ningún agente emulsionante y/o estabilizante adicional.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicha primera fase es una fase orgánica y dicha segunda fase es una fase acuosa y porque dicho compuesto anfifílico tiene un valor HLB mayor que 10, preferentemente mayor que 15.

6 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicha primera fase es una fase acuosa y dicha segunda fase es una fase orgánica y porque dicho compuesto anfifílico tiene un valor HLB menor que 10.

7 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dichos dos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico están separados entre sí entre 5 y 10 eslabones.

8 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dichos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico son grupos funcionales NCO, aptos para formar enlaces tipo uretano y/o tipo urea.

9 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque por lo menos uno de dichos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico es un grupo funcional silano, aptos para formar enlaces tipo

SÍXOy.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se añade dicho compuesto anfifílico a dicha primera fase líquida.

11 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque dicha segunda fase comprende un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto comprende por lo menos dos grupos funcionales aptos para reaccionar con dichos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico, para formar dicho polímero.

12 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se añade a dicha primera fase líquida un primer precursor y un segundo precursor de dicho compuesto anfifílico, y se hacen reaccionar dichos primer y segundo precursores entre sí.

13 - Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se añade a dicha primera fase líquida un tercer precursor de dicho compuesto anfifílico, y se

hace reaccionar con el producto de la reacción entre dicho primer y/o segundo precursores.

14 - Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se añade a dicha segunda fase líquida un tercer precursor de dicho compuesto anfifílico, y se hace reaccionar con el producto de la reacción entre dicho primer y/o segundo precursores.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque dicho primer precursor es un isocianato del grupo formado por IPDI, HDI y HMDI, y preferentemente es IPDI.

16 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque dicho segundo precursor es un compuesto hidrófilo, donde dicho segundo precursor comprende por lo menos dos grupos funcionales aptos para reaccionar con grupos funcionales de dicho primer precursor, dicho segundo precursor teniendo preferentemente su función hidrófila en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une los dos grupos funcionales aptos para reaccionar con grupos funcionales de dicho primer precursor.

17 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque dicho segundo precursor es un compuesto hidrófilo del grupo formado por compuestos polietoxilenados con un peso molecular superior a 100, preferentemente superior a 500.

18 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque dicho segundo precursor es un diol o una diamina con una función carboxílica o una función sulfónica en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une los dos grupos funcionales alcohólicos o aminos, y preferentemente es DMPA (ácido dimetilolpropiónico).

19 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque dicho tercer precursor es un compuesto C8-C22 hidrófobo, donde dicho

tercer precursor comprende por lo menos dos grupos funcionales aptos para reaccionar con grupos funcionales de dicho primer precursor, dicho tercer precursor teniendo preferentemente su función hidrófoba en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une los dos grupos funcionales aptos para reaccionar con grupos funcionales de dicho primer precursor.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, caracterizado porque la reacción de dicho primer precursor con dicho segundo precursor, o con dichos segundo y tercer precursor, se hace en presencia de un exceso de dicho primer precursor, para evitar que dicho prepolímero crezca excesivamente.

21 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, caracterizado porque dicho tercer precursor es un compuesto del grupo formado por dioles o diaminas grasos C10-C22, preferentemente es un gliceril monoglicérido, un dimerdiol o una cocopropilendiamina.

22 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, caracterizado porque dicho primer precursor tiene un grado de funcionalidad superior a 3, y porque dicho segundo precursor y/o tercer precursor tienen un grado de funcionalidad menor que 2.

23 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 22, caracterizado porque tras la reacción de formación de dicho prepolímero se añade un principio activo a dicha primera fase líquida.

24 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 23, caracterizado porque dicho segundo compuesto es una poliamina, preferentemente una diamina, triamina, tetraamina o pentaamina y muy preferentemente es una poliamina del grupo formado por etilendiamina, dietilentriamina y trietilentetraamina.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 24, caracterizado porque se añade un cuarto precursor, donde dicho cuarto precursor comprende un grupo ácido, un disulfuro o un éster, donde dicho grupo ácido es preferentemente

un sulfonato, carboxilato o fosfato y/o donde dicho éster es preferentemente un éster lábil.

26 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque dicho polímero comprende, en su cadena principal, un grupo ácido, un disulfuro o un éster, donde dicho grupo ácido es preferentemente un sulfonato, carboxilato o fosfato y/o donde dicho éster es preferentemente un éster lábil.

27 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque dicho compuesto anfifílico comprende, en la cadena que une ambos grupos funcionales principales, un grupo ácido, un disulfuro o un éster, donde dicho grupo ácido es preferentemente un sulfonato, carboxilato o fosfato y/o donde dicho éster es preferentemente un éster lábil.

28 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque se añade un segundo prepolímero a dicha primera fase, donde dicho segundo prepolímero tiene por lo menos dos grupos funcionales principales que reaccionan en la posterior polimerización para la formación de dicho polímero, donde dicho segundo prepolímero es más hidrófobo que dicho compuesto anfifílico si dicha primera fase es orgánica, o dicho segundo prepolímero es más hidrófilo que dicho compuesto anfifílico si dicha primera fase es acuosa.

29 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque dicho polímero comprende un péptido.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque dicho compuesto anfifílico comprende un péptido.

31 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde dicha emulsión es una emulsión O/W, caracterizado porque comprende una etapa de adición de por lo menos un solvente orgánico polar volátil a dicha primera fase, previa a dicha etapa [a], y una fase de evaporación de dicho solvente, posterior a dicha etapa [b].

32 - Procedimiento según la reivindicación 31, caracterizado porque dicho solvente es un solvente del grupo formado por acetona y metiletilcetona, y preferentemente es acetona.

33 - Procedimiento según la reivindicación 32, caracterizado porque la cantidad de acetona añadida es menor al 20% en peso de la cantidad de agua de la segunda fase.

34 - Procedimiento según la reivindicación 32, caracterizado porque la cantidad de metiletilcetona añadida es menor al 15% en peso de la cantidad de agua de la segunda fase.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, caracterizado porque comprende las etapas de:

[i] se añade, a dicha primera fase líquida, dicho primer precursor y dicho cuarto precursor y se deja reaccionar,

[ii] posteriormente se añade, a dicha primera fase líquida, dicho segundo precursor y se deja reaccionar,

[iii] posteriormente se añade dicho tercer precursor a dicha primera fase líquida,

[iv] posteriormente se enfría la primera fase líquida obtenida de la etapa [iii] hasta una T inferior a 15°C y se añade más cantidad de dicho primer precursor y/o de otro primer precursor y se deja reaccionar,

[v] dicho solvente orgánico polar volátil se añade a dicha primera fase en una de las etapas anteriores o repartido entre más de una de dichas etapas anteriores,

[vi] se añade una parte de dicha segunda fase a dicha primera fase hasta que se forma la inversión de fase, donde dicha segunda fase es agua, y está a un pH básico y a una temperatura inferior a 15°C,

[vii] se añade la parte restante de dicha segunda fase, que incluye dicho segundo compuesto, y se deja reaccionar manteniendo la temperatura por debajo de los 15°C.

36 - Procedimiento según la reivindicación 35, caracterizado porque dicho cuarto precursor es un dioldialquil disulfuro, y preferentemente es 2,2-ditiodietanol.

37 - Procedimiento según una de las reivindicaciones 35 ó 36, caracterizado porque dicho primer precursor es IPDI, y dicha etapa [i] se realiza a una T superior a 40°C.

38 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizado porque dicho segundo precursor es un polietilenglicol monometil éter lineal difuncional.

39 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, caracterizado porque dicho tercer precursor es una diamina hidrófoba, y preferentemente es N1- dodecil- 1,3 -propanodiamina o el dimero diamina proveniente del ácido dímero C36.

- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 39, caracterizado porque en dicha etapa [iv] se añade un segundo prepolímero que comprende una mezcla de un diisocianato, preferentemente IPDI, y un poliisocianato con más de dos grupos NCO, preferentemente poliisocianato alifático hidrofílico basado en hexametilendiisocianato.

41 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40, caracterizado porque dicho solvente orgánico polar volátil es metiletilcetona.

42 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 41, caracterizado porque en dicha etapa [vi] el pH está comprendido entre 11 y 12.

43 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 42, caracterizado porque dicho segundo compuesto es dietilentriamina.

44 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 42, caracterizado porque dicho segundo compuesto es una diamina que incluye un disulfuro en la cadena que une ambos grupos amino, y preferentemente es cistamina o dihidrocloruro de cistamina.

- Compuesto anfifílico reactivo con por lo menos dos grupos funcionales principales aptos para reaccionar en una posterior polimerización, caracterizado porque tiene un valor HLB mayor que 10, dichos dos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico están separados entre sí entre 4 y 12 eslabones y tiene por lo menos un grupo funcional hidrófilo y otro grupo funcional hidrófobo cada uno de ellos en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une ambos grupos funcionales principales.

46 - Compuesto anfifílico reactivo con por lo menos dos grupos funcionales principales aptos para reaccionar en una posterior polimerización, caracterizado porque tiene un valor HLB menor que 10, dichos dos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico están separados entre sí entre 4 y 12 eslabones y tiene por lo menos un grupo funcional hidrófilo y otro grupo funcional hidrófobo cada uno de ellos en una cadena que es lateral respecto de la cadena que une ambos grupos funcionales principales.

47 - Compuesto según una de las reivindicaciones 45 ó 46, caracterizado porque dichos grupos funcionales principales de dicho compuesto anfifílico son grupos funcionales NCO, aptos para formar enlaces tipo uretano y/o tipo urea.

48 - Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, caracterizado porque por lo menos uno de dichos grupos funcionales principales de dicho

compuesto anfifílico es un grupo funcional silano, aptos para formar enlaces tipo

SixOy.

49 - Compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 45 a 48, caracterizado porque comprende, en la cadena que une ambos grupos funcionales principales, un grupo ácido, un disulfuro o un éster, donde dicho grupo ácido es preferentemente un sulfonato, carboxilato o fosfato y/o donde dicho éster es preferentemente un éster lábil.

- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 49, caracterizado porque comprende un péptido, preferentemente c-(RGDfK).

51 - Microencapsulado caracterizado porque su pared comprende un compuesto anfifílico reactivo según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 50.

52 - Microencapsulado caracterizado porque el polímero que conforma su pared comprende, en su cadena principal, un grupo ácido, un disulfuro o un éster, donde dicho grupo ácido es preferentemente un sulfonato, carboxilato o fosfato y/o donde dicho éster es preferentemente un éster lábil.

53 - Microencapsulado caracterizado porque el polímero que conforma su pared comprende un péptido, preferentemente c-(RGDfK).

54 - Microencapsulado según cualquiera de las reivindicaciones 51 a 53,

caracterizado porque comprende, en su interior, un principio activo antitumoral.

- Microencapsulado según la reivindicación 54, caracterizado porque dicho principio antitumoral es paclitaxel o plitidepsina.

56 - Microencapsulado según cualquiera de las reivindicaciones 51 a 55,

caracterizado porque comprende, en su interior, un fluoróforo hidrófobo fotosensible.

57 - Composición cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende un microencapsulado según cualquiera de las reivindicaciones 51 a 56.