Inhibidores piridilo de la señalización de hedgehog.

Compuesto de fórmula **Fórmula**

Inhibidores piridilo de la señalización de hedgehog.

Reivindicación de prioridad

La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud estadounidense provisional 61/044451 presentada el 11 de abril de 2008.

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de compuestos orgánicos útiles para métodos de terapia y/o profilaxis en un mamífero, en particular a un determinado compuesto de piridilo que inhibe la ruta de señalización de hedgehog y que resulta útil en métodos de tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y enfermedades mediadas por angiogénesis.

Antecedentes de la invención La proteína hedgehog (Hh) se identificó por primera vez en Drosophila melanogaster como un gen de polaridad de segmento implicado en la formación de patrones embrionarios (Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984) ) . Se identificaron posteriormente tres ortólogos de hedgehog de Drosophila (Sonic, Desert e Indian) que se encuentran en todos los vertebrados incluyendo peces, aves y mamíferos. La Desert hedgehog (DHh) se expresa principalmente en los testículos, tanto en el desarrollo embrionario de ratón como en el roedor y ser humano adultos; Indian hedgehog (IHh) está implicada en el desarrollo óseo durante la embriogénesis y en la formación de hueso en el adulto; y Sonic hedgehog (SHh) se expresa a altos niveles en la notocorda y placa del suelo de embriones de vertebrados en desarrollo. Los ensayos de explantes in vitro así como la expresión ectópica de SHh en animales transgénicos han mostrado que SHh desempeña un papel clave en la formación del patrón del tubo neuronal (Echelard et al., citado anteriormente.; Ericson et al., Cell 81: 747-56 (1995) ; Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995) ; Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993) ; Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993) ; Roelink et al, Cell 81:445-55 (1995) ; Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997) ) . Además, Hh desempeña un papel en el desarrollo de extremidades (Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993) ; Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994) ) , somitas (Fan y Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994) ; Johnson et al., Cell 79: 1165-73 (1994) ) , pulmones (Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997) y piel (Oro et al., Science 276: 817-21 (1997) ) . Asimismo, IHh y DHh están implicadas en el desarrollo óseo, del intestino y de células germinales (Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997) ; Bellusci et al., Dev. Supl. 124: 53-63 (1997) ; Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996) ; Roberts et al., Development 121: 3163-74 (1995) ) .

Se sintetiza SHh humana como una proteína precursora de 45 kDa que tras una escisión autocatalítica produce un fragmento N-terminal de 20 kDa que es responsable de la actividad de señalización de hedgehog normal; y un fragmento C-terminal de 25 kDa que es responsable de la actividad de autoprocesamiento en la que el fragmento Nterminal se conjuga con un resto colesterol (Lee, J.J., et al. (1994) Science 266, 1528-1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995) , Mol. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366) . El fragmento N-terminal consiste en los residuos de aminoácido 24-197 de la secuencia precursora de longitud completa que permanece asociada a la membrana a través del colesterol en su extremo C-terminal (Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255-258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34) . La conjugación con colesterol es responsable de la localización tisular de la señal de hedgehog.

En la superficie celular, se cree que la señal de Hh se transmite mediante la proteína de 12 dominios transmembrana Patched (Ptc) (Hooper y Scott, Cell 59: 751-65 (1989) ; Nakano et al., Nature 341: 508-13 (1989) ) y el receptor de tipo acoplado a proteínas G Smoothened (Smo) (Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996) ; van den Heuvel e Ingham, Nature 382: 547-551 (1996) ) . Las pruebas tanto genéticas como bioquímicas respaldan un modelo de receptor en el que Ptc y Smo son parte de un complejo receptor de múltiples componentes (Chen y Struhl, Cell

87: 553-63 (1996) ; Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996) ; Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996) ) . Tras la unión de Hh a Ptc, se alivia el efecto inhibidor normal de Ptc sobre Smo, permitiendo que Smo transduzca la señal de Hh a través de la membrana plasmática. Sin embargo, el mecanismo exacto mediante el cual Ptc controla la actividad de Smo aún tiene que aclararse.

La cascada de señalización iniciada por Smo da como resultado la activación de factores de transcripción Gli que se translocan al núcleo en el que controlan la transcripción de genes diana. Se ha mostrado que Gli influye en la transcripción de inhibidores de la ruta de Hh tales como Ptc y Hip1 en un bucle de retroalimentación negativa que indica que se requiere un control estricto de la actividad de la ruta de Hh para lograr una diferenciación celular y formación de órganos apropiadas. La activación no controlada de la ruta de señalización de Hh está asociada con tumores malignos, en particular los del cerebro, piel y músculo así como angiogénesis. Una explicación de esto es que se ha mostrado que la ruta de Hh regula la proliferación celular en adultos mediante activación de genes implicados en la progresión del ciclo celular tales como ciclina D que está implicada en la transición G1-S. Además, SHh bloquea la detención del ciclo celular mediada por p21, un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas. La señalización de Hh está implicada además en cáncer al inducir componentes en la ruta de EGFR (EGF, Her2)

implicados en la proliferación así como componentes en las rutas de PDGF (PDGFα) y de VEGF implicados en la angiogénesis. Se han identificado mutaciones de pérdida de función en el gen Ptc en pacientes con el síndrome de nevus de células basales (BCNS) , una enfermedad hereditaria caracterizada por carcinomas de células basales múltiples (BCC) . Además se han asociado mutaciones disfuncionales del gen Ptc con un gran porcentaje de tumores 5 de carcinoma de células basales esporádicos (Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996) ; Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996) ; Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996) ; Johnson et al., Science 272: 1668-71 (1996) ; Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997) ) . Se cree que la pérdida de función de Ptc provoca una señalización de Smo no controlada en carcinoma de células basales. De manera similar, se han identificado mutaciones de Smo activantes en tumores de BCC esporádicos (Xie et al.,

Nature 391: 90-2 (1998) ) , lo que enfatiza el papel de Smo como subunidad de señalización en el complejo receptor para SHh.

Se han investigado diversos inhibidores de la señalización de hedgehog tales como ciclopamina, un alcaloide natural que se ha mostrado que detiene el ciclo celular en G0-G1 e induce apoptosis en SCLC. Se cree que la ciclopamina 15 inhibe Smo uniéndose a su haz heptahelicoidal. Se ha mostrado que la forscolina inhibe la ruta de Hh posteriormente a Smo activando la proteína cinasa A (PKA) que mantiene los factores de transcripción Gli inactivos.

Particularmente, el documento WO 2006/028958 A2 dio a conocer inhibidores piridilo de la señalización de hedgehog útiles en métodos de tratamiento de cáncer. Sin embargo, el experto en la materia apreciará que dependiendo de la selección de residuos específicos y de la selección de posiciones de su unión, pueden modificarse de manera impredecible las propiedades del compuesto resultante, por ejemplo puede aumentarse su actividad correspondiente significativamente para que sea útil en métodos de tratamiento de enfermedades respectivas.

A pesar de los avances con los compuestos establecidos anteriormente y otros, sigue existiendo una necesidad de inhibidores potentes de la ruta de señalización de hedgehog.

Sumario de la invención En un aspecto de la presente invención se proporciona un inhibidor de hedgehog nuevo que presenta la fórmula (I)

A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones el compuesto que presenta la fórmula (I) es idéntico al 35 compuesto mencionado en la reivindicación 1 y sus reivindicaciones dependientes 2 a 9, así como el mencionado en el resumen.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su utilización en un método de tratamiento de cáncer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un 40 compuesto de fórmula (I) .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su utilización en un método de tratamiento de cáncer en un mamífero, en el que dicho cáncer está asociado con... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

2. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de cáncer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

3. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de cáncer en un mamífero, en el que dicho cáncer está asociado con la señalización de hedgehog aberrante.

4. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de cáncer en un mamífero, en el que dicho cáncer es carcinoma de células basales, meduloblastoma, adenocarcinoma pancreático, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de mama, rabdomiosarcoma, cáncer esofágico, cáncer de estómago o cáncer del tracto biliar.

5. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de cáncer en un mamífero, en el que dicho cáncer es neuroectodérmico, meningioma, hemangioma, glioblastoma, carcinoma de pulmón escamoso, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma, carcinoma renal, carcinoma de tiroides o un tumor sólido de colon, de pulmón, pancreático, de ovario, de mama o de glioma.

6. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de inhibición de la angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto según la 25 reivindicación 1.

7. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de inhibición de la señalización de la ruta de hedgehog en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

8. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización en un método de tratamiento de degeneración macular, degeneración macular húmeda relacionada con la edad, enfermedades inflamatorias/inmunitarias, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de Sjogren, asma, rechazo de trasplante de órganos, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis o esclerosis múltiple o de obtención de un efecto depilatorio, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.