Inhibidores de la serina palmitoiltransferasa para prevenir y retardar la retinitis pigmentosa.

Uso de la miriocina para la preparación de un medicamento para prevenir y retardar la degeneración hereditaria de la retina,

en donde la degeneración hereditaria de la retina es la retinitis pigmentosa.

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la serina palmitoiltransferasa para prevenir y retardar la retinitis pigmentosa

Campo técnico de la invención 5

La presente invención se refiere al uso del inhibidor de serina palmitoiltransferasa miriocina para prevenir y retardar la degeneración hereditaria de la retina, en donde la degeneración hereditaria de la retina es retinitis pigmentosa, y a las composiciones, en particular sobre la base de nanoesferas lipídicas, que contienen miriocina.

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Estado de la técnica

El término retinitis pigmentosa (RP) comprende un grupo de trastornos hereditarios que implican la degeneración progresiva de las retinas de ambos ojos. Los individuos afectados sufren una pérdida gradual de la visión nocturna y una reducción del campo visual periférico (conocido como "visión de túnel") , y además con el tiempo la visión central 15 se puede perder y la enfermedad puede progresar hasta hipovisión y ceguera. Otra característica típica es el aumento de la sensibilidad al deslumbramiento, en otras palabras la adaptación con retardo en el cambio de la luz a la oscuridad y viceversa. El trastorno puede afectar a los fotorreceptores (los conos y predominantemente los bastones, responsables de la visión periférica) o al epitelio pigmentario de la retina, con un depósito característico de pigmento, al que se debe el nombre de la enfermedad. 20

La retinitis pigmentosa afecta aproximadamente a una persona de 4000, se encuentra en todo el mundo y actualmente es incurable. Por lo menos 15, 000 personas en Italia se afectan, se les reduce la visión, sin un tratamiento efectivo, con un impacto económico y social evidente. Al menos 150, 000 personas en la UE sufren de este trastorno incurable. Ya que la enfermedad es hereditaria pero no afecta a la capacidad reproductiva, su 25 incidencia tiende a aumentar debido al aumento de la esperanza de vida en los países industrializados.

Hodge WG, y otros (Can J Ophthalmol. 2006 Ago;41 (4) :481-90) describen el uso potencial de los ácidos grasos omega-3 para tratar trastornos de la retina y de las lentes, y en particular para prevenir o retardar la progresión de la retinitis pigmentosa. Sin embargo, los autores enfatizan que los ensayos clínicos se encuentran en la etapa 30 preliminar.

Se ha propuesto el uso de algunos factores neurotróficos, sin embargo todavía están en la etapa experimental y se limitan por el hecho de que estas sustancias tienen una estructura proteica, un peso molecular alto y no penetran libremente las células. En particular, Thanos C., Emerich D. (Expert Opin Biol Ther. 2005 Nov;5 (11) :1443-52) 35 describen la liberación controlada de factores neurotróficos tales como CNTF, BDNF, GDNF, LEDGF, PEDF y otros para el tratamiento de trastornos de la retina tales como la retinitis pigmentosa, la degeneración macular, el glaucoma y los similares.

De acuerdo con algunos autores, el tratamiento oral con antioxidantes, como el ácido docosahexaenoico (ADH) , o 40 con suplementos dietéticos, tales como el palmitato de vitamina A, retarda la degeneración secundaria de los conos de la retina. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos es aún controversial entre la comunidad científica. Berson EL. (Int Ophthalmol Clin. 2000 Fall;40 (4) :93-111) describe un intento para tratar trastornos degenerativos de la retina que afectan a los fotorreceptores con enfoques nutricionales, tales como los suplementos con Vitaminas A, E, K y B6, dietas bajas en proteínas, y similares. 45

El tratamiento hiperbárico no es particularmente efectivo, aunque en algunos estudios se observó una respuesta de células positiva, que se demostró instrumentalmente con un electroretinograma (ERG) , el cual mostró un aumento estadísticamente significativo en amplitud en los pacientes que se tratan con oxígeno en una cámara hiperbárica.

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Resumen de la invención

Se encontró ahora que la administración in vivo de cantidades no tóxicas de inhibidores de serina palmitoiltransferasa, la enzima que cataliza la primera etapa crítica de la biosíntesis de ceramida, es capaz de retardar el progreso del trastorno, es decir, de la retinitis pigmentosa, mediante la reducción de la velocidad de 55 degeneración de los fotorreceptores, lo que prolonga su supervivencia y mejora sus actuaciones funcionales, y especialmente la ventana de tiempo de la visión residual.

Además se encontró que el uso de una formulación de nanoesferas de lípidos no sólo permite que las nanoesferas se carguen con el inhibidor de serina palmitoiltransferasa con lo que se obtienen dispersiones acuosas con 60 concentraciones comparables con las utilizadas para inyecciones intraoculares, sino que además proporciona una alta concentración del compuesto en la retina, especialmente en la interfaz con el epitelio pigmentario de la retina, liberando el fármaco sin causar toxicidad.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere al inhibidor de la serina palmitoiltransferasa (SPT) miriocina para su uso en la prevención y retardo de las degeneraciones hereditarias de la retina, es decir, la retinitis pigmentosa, y composiciones a base de nanoesferas lipídicas que contienen el inhibidor de SPT. 5

Los ejemplos de inhibidores de serina palmitoiltransferasa incluyen miriocina y los compuestos que se especifican en las siguientes referencias bibliográficas.

Sasaki, S. y otros, J. Antibiot. 47: 420-33 (1994) describen micestericinas, compuestos que se correlacionan 10 estructuralmente con la miriocina, como inhibidores de la SPT.

VanMiddlesworth F., y otros., J. Antibiotics 45: 861-7 (1992) describen otra clase de inhibidores potentes de la SPT, las esfingofunginas.

15 Otros inhibidores de la SPT incluyen cicloserina, D-serina, viridiofungina A y lipoxamicina.

US 20080249274 describe métodos para el tratamiento de aterosclerosis a través de la administración de miriocina.

WO 2005092325 describe el uso de miriocina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de 20 hipertrigliceridemia en mamíferos.

WO 2008046071 describe compuestos con actividad moduladora de SPT para el tratamiento de resistencia a la insulina, trastornos cardiovasculares, síndrome metabólico y trastornos inflamatorios.

25 WO 2008083280 describe compuestos que actúan sobre la SPT, útiles para tratar la resistencia a la insulina, la apoptosis de las células beta pancreáticas, la obesidad, los trastornos cardiovasculares, las dislipidemias y el síndrome del X frágil.

WO 2004039351 describe composiciones farmacéuticas que contienen nanopartículas lipídicas que son adecuadas 30 para su uso en el campo oftálmico.

Acharia U. y otros, Science 299:1740-1743 (2003) describen que la modulación de la ruta de biosíntesis de los esfingolípidos rescata la degeneración de los fotorreceptores y demuestra que la SPT, la enzima limitante de la velocidad de la ruta de biosíntesis de novo de los esfingolípidos, afecta a la degeneración de la retina que se 35 observa en los mutantes de Drosophila. Los autores concluyen que estos resultados proporcionan una base sólida para explorar estrategias que manipulen enzimas de esfingolípidos para el manejo terapéutico de la degeneración de la retina en los organismos superiores.

Más particularmente, la presente invención se refiere a la miriocina para su uso en prevenir y retardar las 40 degeneraciones hereditarias de la retina, es decir, la retinitis pigmentosa, y a composiciones basadas en nanoesferas lipídicas cargadas con miriocina.

La miriocina es un compuesto natural, de origen fúngico, soluble en las membranas y capaz de penetrar en las células libremente, con una acción inhibidora sobre la serina palmitoiltransferasa. 45

La administración de miriocina induce la inhibición de la síntesis de novo de la ceramida, un esfingolípido presente en los modelos murinos de RP.

Se conoce que la miriocina, administrada en la retina, es capaz de actuar directamente sobre las vías metabólicas 50 de los fotorreceptores, inhibiendo selectivamente una vía metabólica que se activa durante la muerte de las células fotorreceptoras en el trastorno degenerativo hereditario de la retina, y así inhibe en parte la muerte de los fotorreceptores que se afectan por la RP.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la miriocina no tiene ningún efecto, tampoco desfavorable, sobre las 55 células normales. por lo tanto, este compuesto puede usarse para retardar el proceso progresivo de la degeneración de las células fotosensibles de la retina en la retinitis pigmentosa, prolongando así la fase de visión útil en el sujeto que se afecta por ese trastorno.... [Seguir leyendo]

1. Uso de la miriocina para la preparación de un medicamento para prevenir y retardar la degeneración hereditaria de la retina, en donde la degeneración hereditaria de la retina es la retinitis pigmentosa.

2. Uso como el que se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho medicamento está en una forma 5 farmacéutica adecuada para la administración oftálmica.

3. Uso como el que se reivindica en la reivindicación 2, en donde dicho medicamento está en forma de nanoesferas de lípidos.

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4. Miriocina para usar en la prevención y retardo de la degeneración hereditaria de la retina, en donde la degeneración hereditaria de la retina es retinitis pigmentosa.

5. Composiciones en forma de nanoesferas de lípido cargadas con miriocina.