Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo.

1. Un procedimiento de fabricación de un MDI (inhalador de dosis medida) que comprende proporcionar una junta deestanqueidad (3,

9, 12) para MDI, proporcionar los otros componentes para MDI y una formulación en aerosolfarmacéutica y ensamblar el MDI, caracterizado porque la junta de estanqueidad comprende un material de juntaelastomérico que comprende caucho de acrilonitrilo butadieno y uno o más compuestos extraíbles y la formulaciónen aereosol farmacéutica comprende xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona, y adicionalmentecaracterizado porque el procedimiento comprende una etapa de poner en contacto el material de juntaelastomérico con una solución que comprende un disolvente orgánico, en el que la solución está a una temperaturade al menos 40º C para extraer al menos una parte del al menos uno o más compuestos extraíbles del material dejunta elastomérico y en el que el material de junta elastomérico no está recubierto con un recubrimiento deorganotitanio.

Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo La presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento de juntas de estanqueidad para inhalador de dosis medida (MDI) . El MDI se usa normalmente en la dispensación de una cantidad de una formulación que contiene medicamento que se puede usar en el tratamiento de enfermedades respiratorias u otras.

Antecedentes El uso de aerosoles para administrar medicamentos es conocido desde hace varias décadas. Tales aerosoles comprenden por lo general el medicamento, uno o más propelentes de clorofluorocarbono y uno o más aditivos, por ejemplo, un tensioactivo o un co-disolvente, tal como etanol. Históricamente, los propelentes de aerosol más comúnmente usados para medicamentos han sido el propelente 11 (CCI3F) , propelente 114 (CF2CICF2CI) , propelente 12 (CCI2F2) o combinaciones de estos. Sin embargo, ahora se cree que la liberación de estos propelentes en la atmósfera contribuye a la degradación del ozono estratosférico y por tanto hay una necesidad de proporcionar formulaciones en aerosol para medicamentos que usen los denominados propelentes “respetuosos con el ozono”.

Recipientes para formulaciones en aerosol comprenden habitualmente un cuerpo de vial (lata o bote) acoplado a una válvula. La válvula comprende un vástago de válvula por el cual se dispensan las formulaciones. En general la válvula incluye una o más juntas de válvula de caucho que están concebidas para permitir movimiento recíproco del vástago de válvula que evite las fugas de propelente del recipiente. Los inhaladores de dosis medida comprenden una válvula que está diseñada para liberar una cantidad medida de una formulación en aerosol al recipiente por actuación. Tal válvula de medida comprende, por lo general, una cámara de medida que es de un volumen predeterminado y que provoca que la dosis por actuación sea de una cantidad exacta predeterminada.

La válvula de medida en un recipiente se acopla de forma típica al bote con contacto mediante una junta de estanqueidad para evitar la fuga de propelente y/o sustancia fármaco fuera del recipiente en la unión. La junta comprende de forma típica un material elastomérico, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, cauchos de acrilonitrilo butadieno, caucho de butilo, un polímero de monómero de etileno propileno dieno (EPDM) , neopreno o cloropreno. Tales materiales elastoméricos pueden tener cargas de negro de carbono o mineral.

Válvulas para uso en MDI se encuentran disponibles de varios fabricantes conocidos en la industria de aerosoles; por ejemplo en Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60) , Bespak pic, RU (por ejemplo, BK300, BK356, BK357) o 3M-Neotechnic Limited, RU (por ejemplo, SpraymiserTM) . Las válvulas de medida se usan junto con botes comercialmente disponibles, por ejemplo, botes de metal, por ejemplo, botes de aluminio, adecuados para la liberación de formulaciones en aerosol farmacéuticas.

Los MDI que incorporan una selladura de válvula o una junta de estanqueidad como se describió anteriormente actúan en general adecuadamente con propelentes CFC, tales como el propelente 11 (CCI3F) , propelente 114 (CF2CICF2CI) , propelente 12 (CCI2F2) . Sin embargo, como se citó anteriormente, hay un requerimiento para sustituir los denominados propelentes de CFC por propelentes respetuosos con el ozono en aerosoles. Una clase de propelentes que se cree que presentan efectos de agotamiento de ozono mínimos en comparación con los clorofluorocarbonos convencionales comprende fluorocarbonos y clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno. Esa clase incluye, pero sin limitarse a estos, hidrofluoroalcanos (HFA) , por ejemplo, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA134a) , 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano (HFA 227) y mezclas de los mismos. Sin embargo han surgido diversos problemas con las formulaciones en aerosol farmacéuticas preparadas usando propelentes de HFA, en particular en lo que respecta a la estabilidad de las formulaciones.

Las formulaciones en aerosol farmacéuticas comprenden, por lo general, una solución o una suspensión. Es también posible una mezcla de una suspensión y una pequeña cantidad de medicamento disuelto, pero por lo general no deseable (como se describió anteriormente) . Algunas formulaciones en solución presentan la desventaja de que la sustancia fármaco contenida en las mismas es más susceptible de la degradación que cuando están en forma sólida. Además las formulaciones en solución pueden estar asociadas con problemas en el control del tamaño de las gotas que en cambio afecta al perfil terapéutico. Las formulaciones en suspensión son por tanto en general preferidas.

Para obtener la aprobación regulatoria, los productos de formulación en aerosol farmacéuticos deben satisfacer especificaciones estrictas. Un parámetro que deben satisfacer por lo general, y para el que se especifica normalmente un nivel, es la masa de partículas finas (FPM) . La FPM es una medida de la cantidad de fármaco que tiene el potencial de alcanzar el interior de los pulmones (los pequeños bronquiolos y alveolos) en base a la proporción de partículas de fármaco con un diámetro dentro de un cierto intervalo, normalmente menos de 5 micrómetros. La FPM de una actuación de un MDI se calcula por lo general en base a la suma de la cantidad de sustancia fármaco depositada en las fases 3, 4 y 5 de un apilamiento de impacto de cascada Andersen según se determina por el análisis por HPLC convencional. Los efectos secundarios potenciales se minimizan y se desecha

una pequeña cantidad de sustancia fármaco si el FPM constituye en la medida que sea posible un porcentaje de la masa total del fármaco.

En formulaciones en suspensión, el tamaño de partícula de la dosis emitida se controla por lo general durante la fabricación con el tamaño al que se reduce el medicamento sólido, normalmente por micronización. Durante el almacenamiento de algunas suspensiones de fármaco en un HFA, sin embargo, se ha encontrado que tiene lugar diversos cambios que presentan el efecto de reducir la FPM. Una caída en la FPM significa que la cantidad terapéuticamente efectiva de fármaco disponible para el paciente se reduce. Esto es indeseable y puede en última instancia afectar a la efectividad de la medicación. Ese problema es particularmente agudo cuando la dosis que se tiene que dispensar es baja, lo cual es el caso de ciertos fármacos potentes tales como agonistas beta de actividad prolongada, que son broncodilatoradores.

Se han propuesto diversos mecanismos con los que puede tener lugar la reducción en FPM: el crecimiento del tamaño de partícula puede tener lugar si el fármaco suspendido presenta una solubilidad suficiente en el propelente, un procedimiento conocido como maduración de Ostwald. De forma alternativa, o adicionalmente, pequeñas partículas pueden presentar la tendencia a agregarse o adherirse a piezas del interior del MDI, por ejemplo, el bote o válvula. También pequeñas partículas pueden llegar a ser absorbidas en o adsorbidas sobre componentes de caucho de la válvula. Cuando los procesos de adherencia y absorción son más prevalentes entre partículas pequeñas, estos procesos conducen a una disminución en FPM como una fracción del fármaco administrado así como también a una reducción en el contenido en fármaco total (TDC) del bote disponible para el paciente. Se ha encontrado adicionalmente que los procesos de adherencia y absorción no pueden dar lugar solo a la pérdida de fármaco disponible, sino que puede afectar de forma adversa a la función del dispositivo, dando lugar a una adherencia a la válvula u orificios que llegan a bloquearse.

Es esencial que la dosis prescrita de medicación de aerosol suministrada desde el MDI al paciente cumpla de forma consistente las especificaciones reivindicadas por el fabricante y cumpla con los requerimientos de la FDA y otras autoridades regulatorias. Esto es, cada dosis dispensada del MDI debe ser la misma dentro de las estrechas tolerancias. Por tanto es importante que la formulación sea sustancialmente homogénea en todo el bote y la dosis administrada en el momento de actuación de la válvula de medida y que esto se mantenga sustancialmente igual incluso tras almacenamiento.

Se han considerado diversos enfoques para solventar los problemas citados anteriormente. Un enfoque es la adición de uno o más adyuvantes a la suspensión de fármaco; por ejemplo adyuvantes seleccionados de alcoholes, alcanos, dimetiléter, tensioactivos (por ejemplo, tensioactivos fluorados o no fluorados, ácidos carboxílicos, polietoxilados, etc.) e incluso propelentes de clorofluorocarbono convencionales en pequeñas cantidades (a niveles que se pretende mantengan en... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de un MDI (inhalador de dosis medida) que comprende proporcionar una junta de estanqueidad (3, 9, 12) para MDI, proporcionar los otros componentes para MDI y una formulación en aerosol farmacéutica y ensamblar el MDI, caracterizado porque la junta de estanqueidad comprende un material de junta elastomérico que comprende caucho de acrilonitrilo butadieno y uno o más compuestos extraíbles y la formulación en aereosol farmacéutica comprende xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona, y adicionalmente caracterizado porque el procedimiento comprende una etapa de poner en contacto el material de junta elastomérico con una solución que comprende un disolvente orgánico, en el que la solución está a una temperatura de al menos 40º C para extraer al menos una parte del al menos uno o más compuestos extraíbles del material de junta elastomérico y en el que el material de junta elastomérico no está recubierto con un recubrimiento de organotitanio.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que al menos uno del uno o más compuestos extraíbles se selecciona del grupo que consiste en isómero de nonilfenol 2, 2’-metilenbis (6-tercbutil-4-metilfenol) , 2, 2, 4, 6, 6pentametilhept-3-eno, 3’-oxibispropanitrilo, ácido oleico, ácido palmítico y ácido esteárico.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que al menos uno del uno o más compuestos extraíbles presenta una presión de vapor mayor de 6000 Pa a una temperatura de 20º C.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la solución comprende un alcohol inferior.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la solución comprende adicionalmente un ácido.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la solución presenta un pH menor de 5, 5.

7. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la solución presenta un pH entre 2, 5 y 6, 0.

8. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el alcohol inferior es etanol o isopropanol.

9. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la solución consiste esencialmente en etanol.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de junta elastomérico se pone en contacto con la solución durante al menos 1 hora.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de junta elastomérico se pone en contacto con la solución a una temperatura de al menos 60º C.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de junta elastomérico se pone en contacto con la solución en condiciones de reflujo para la solución.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de junta elastomérico se pone en contacto con la solución en presencia de energía ultrasónica.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de junta elastomérico se pone en contacto con la solución en condiciones suficientes para extraer al menos 20 por ciento de al menos uno del uno o más compuestos extraíbles.

15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de junta elastomérico se pone en contacto con la solución en condiciones suficientes para extraer al menos 40 por ciento de al menos uno del uno o más compuestos extraíbles.

16. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente agitar el material de junta elastomérico.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la agitación del material de junta elastomérico se lleva a cabo subsiguientemente a la puesta en contacto del material de junta elastomérico con la solución.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, que comprende además poner en contacto el material de junta elastomérico con la solución subsiguientemente a la agitación del material de junta elastomérico.

19. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la junta de sellado es una junta de cuello/bote.

20. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que la junta de estanqueidad es una junta de estanqueidad inferior o superior.

21. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de puesta en contacto es el último procedimiento de tratamiento que afecta de forma significativa a las propiedades del material de junta elastomérico.

22. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la formulación comprende 5 HFA 134a o HFA 227 como propelente.

23. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que la formulación comprende HFA 134a como propelente.

24. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la junta de estanqueidad es una junta de cuello/bote, y en el que el procedimiento comprende adicionalmente juntas de estanqueidad inferiores y superiores que comprenden 10 cada una un material de junta elastomérico que comprende caucho de acrilonitrilo butadieno y uno o más compuestos extraíbles y poner en contacto el material de junta elastomérico de las juntas de estanqueidad inferiores y superiores con una solución que comprende un disolvente orgánico, en el que la solución está a una temperatura de al menos 40º C para extraer al menos una parte del al menos uno o más compuestos extraíbles de los materiales de junta elastoméricos de las juntas de estanqueidad inferior y superior y en el que el material de junta elastomérico

de las juntas de estanqueidad inferior y superior no está recubierto con un recubrimiento de organotitanio.