Formulaciones estables de péptidos insulinotrópicos.

Método para la preparación de una solución estable de un GLP-1(7-37) (SEC ID n.

º 1), análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este, método que comprende el calentamiento de una solución de dicho GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1), análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este, donde la temperatura está entre 50ºC y 95ºC , el pH está entre 8.0 y 10.5 y el calentamiento se continúa durante un período de tiempo que está entre 3 minutos y 180 minutos.

Formulaciones estables de péptidos insulinotrópicos

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas. Más específicamente la invención pertenece a formulaciones farmacéuticas estables en almacenamiento que comprenden un péptido insulinotrópico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los péptidos terapéuticos se usan ampliamente en la práctica médica. Se requiere que las composiciones farmacéuticas de los péptidos terapéuticos tengan una vida en almacenamiento de varios años con el propósito de ser apropiados para uso común. Sin embargo, las composiciones de péptido son inherentemente inestables debido a sensibilidad hacia degradación física y química. La degradación química involucra cambios de enlaces covalentes, tales como oxidación, hidrólisis, racemización o reticulación. La degradación física involucra cambios conformacionales relativos a la estructura nativa del péptido, lo cual puede llevar a agregación, precipitación o adsorción a superficies.

El glucagón se ha usado durante décadas en prácticas médicas dentro de diabetes y varios péptidos similares a glucagón se han desarrollado para varias indicaciones terapéuticas. El gen de preproglucagón codifica glucagón así como péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y péptido 2 similar a glucagón (GLP-2) . Los análogos y derivados de GLP-1 así como el péptido homólogo de lagarto, exendina 4, se están desarrollando para el tratamiento de hiperglicemia dentro de la diabetes tipo 2. Los GLP-2 son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. Sin embargo, todos estos péptidos que abarcan 29-39 aminoácidos tienen un grado alto de homología y comparten un número de propiedades, notablemente su tendencia para agregar y para la formación de fibrillas insolubles. Esta propiedad parece que abarca una transmisión de una conformación de hélice alfa predominante a hojas beta (Blundell T.L. (1983) The conformation of glucagon. In: Lefebvre PJ. (Ed) Glucagon I. Springer Verlag, pp 37-55, Senderoff R.I. y colaboradores, J. Pharm. Sci. 87 (1998) 183- 189, WO 01/55213) . La acumulación de los péptidos similares a glucagón principalmente se ve cuando las soluciones de los péptidos se agitan o mezclan, en la interfase entre la solución y la fase de gas (aire) , y en contacto con superficies hidrofóbicas tales como Teflón®.

WO 01/77141 describe el tratamiento térmico de Arg34-GLP-1 (7-37) a temperaturas elevadas por menos que 30 segundos. WO 04/55213 describe microfiltración de Arg34-GLP-1 (7-37) a pH 9.5. WO 01/55213 describe el tratamiento de Val8-GLP-1 (7-37) a pH de 12.3 por 10 minutos a temperatura ambiente. EO 03/35099 describe la preparación de cristales de zinc de GLP-1 a pH alcalino.

Así, varios tratamientos y la adición de excipientes a menudo se debe aplicar a composiciones farmacéuticas de los péptidos similares a glucagón con el propósito de mejorar su estabilidad. La vida en almacenamiento de las formulaciones parenterales líquidas de estos péptidos debe ser por lo menos de un año, preferiblemente mayores. El período de uso cuando el producto se puede transportar y agitar diariamente a temperatura ambiente preferiblemente debe ser de varias semanas. Así, existe una necesidad de composiciones farmacéuticas de péptidos similares a glucagón las cuales han mejorado la estabilidad.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Figura 1. Curso en el tiempo de la formación de fibrilo.

Figura 2. Estabilidad física de liraglutida preparada por tratamiento de calor a 60 ºC.

Figura 3. Pureza de liraglutida después del tratamiento de calor a 60 ºC.

Figura 4. Estabilidad física de liraglutida preparada por tratamiento de calor a 80 ºC.

Figura 5. Pureza de liraglutida después del tratamiento de calor a 80 ºC.

Figura 6. Estabilidad física de liraglutida preparada por 15 min. de tratamiento de calor a 22, 40, 60 y 80 ºC.

Figura 7. Estabilidad física de liraglutida preparada por tratamiento de calor a 50 y 80 ºC a pH 10.

Figura 8. Pureza de liraglutida después del tratamiento de calor a 50 y 80 ºC a pH 10.

Figura 9. Estabilidad física de liraglutida preparada por tratamiento de calor a 60 y 80 ºC a pH 9 y 10.

Figura 10. Estabilidad física de liraglutida después de tratamiento de calor a 50-70 ºC durante 60-120 minutos.

Figura 11. Penfill ® tratado con calor a diferentes tiempos y temperaturas que fueron sometidos posteriormente a rotación.

Lo siguiente es una definición detallada de los términos usados en la especificación.

El término “cantidad efectiva” como se usa en la presente significa una dosis que es suficiente con el propósito de que el tratamiento del paciente sea efectivo comparado con ausencia de tratamiento.

El término “medicamento” como se usa en la presente significa una composición farmacéutica apropiada para administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.

El término “composición farmacéutica” como se usa en la presente significa un producto que comprende un compuesto activo o una sal de este junto con excipientes farmacéuticos tales como solución amortiguadora, conservante y modificadores de tonicidad, la composición farmacéutica es útil para tratamiento, prevención o reducción de la severidad de una enfermedad o trastorno por administración de la composición farmacéutica a una persona. Así una composición farmacéutica también se conoce en la técnica como una formulación farmacéutica. Se debe entender que el pH de una composición farmacéutica la cual debe ser reconstituida es el valor de pH el cual se mide en la composición reconstituida producida por reconstitución en el líquido de reconstitución prescrito a temperatura ambiente.

El término “composición farmacéutica estable en almacenamiento” como se usa en la presente significa una composición farmacéutica la cual es estable por lo menos el período el cual se requiere por los medios reguladores en conexión con las proteínas terapéuticas. Preferiblemente, una composición farmacéutica estable en almacenamiento es estable por al menos un año a 5 ºC. La estabilidad incluye estabilidad química además de estabilidad física.

El término “solución estable” como se usa en la presente significa una preparación de un compuesto el cual se usa como intermedio en la preparación de composición farmacéutica estables en almacenamiento como se describen anteriormente.

El término “farmacéuticamente aceptable” como se usa en la presente significa apropiado para aplicaciones farmacéuticas normales, esto es que da origen a eventos no adversos en pacientes, etc.

El término “solución amortiguadora” como se usa en la presente se refiere a un compuesto químico en una composición farmacéutica que reduce la tendencia del pH de la composición a cambiar con el tiempo como podría ocurrir de otra manera debido a reacciones químicas. Las soluciones amortiguadoras incluyen químicos tales como fosfato de sodio, TRIS, glicina y citrato de sodio.

El término “conservante” como se usa en la presente se refiere a un compuesto químico el cual se agrega a una composición farmacéutica para prevenir o retardar la actividad microbiana (crecimiento y metabolismo) . Ejemplos de conservantees farmacéuticamente aceptables son el fenol, m-cresol y una mezcla de fenol y m-cresol.

El término “agente de isotonicidad” como se usa en la presente se refiere a un compuesto químico en una composición farmacéutica que sirve para modificar la presión osmótica de la composición farmacéutica tal que la presión osmótica se vuelve más cercana a aquella del plasma humano. Los agentes de isotonicidad incluyen NaCl, glicerol, manitol, etc.

El término “estabilizador” como se usa en la presente se refiere a químicos agregados a péptidos que contienen composiciones farmacéuticas con el propósito de estabilizar el péptido, esto es para aumentar la vida en almacenamiento y/o tiempo de uso de las composiciones. Ejemplos de estabilizadores usados en formulaciones farmacéuticas son L-glicina, L-histidina, arginina, polietilenglicol, y carboximetilcelulosa.

El término “agente tensoactivo” como se usa en la presente se refiere a cualquier molécula o ión que esté comprendido de una parte soluble en agua (hidrofílica) , la cabeza, y un segmento soluble en grasa (lipofílica) . Los agentes tensoactivos se acumulan preferiblemente en interfases, la cual la parte hidrofílica se orienta hacia el agua (fase hidrofílica)... [Seguir leyendo]

1. Método para la preparación de una solución estable de un GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este, método que comprende el calentamiento de una solución de dicho GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este, donde la temperatura está entre 50ºC y 95ºC , el pH está entre 8.0 y 10.5 y el calentamiento se continúa durante un período de tiempo que está entre 3 minutos y 180 minutos.

2. Método según la reivindicación 1, donde la temperatura está entre 60 ºC y 95 ºC.

3. Método según la reivindicación 1, donde la temperatura está entre 50 ºC y 80 ºC.

4. Método según la reivindicación 1, donde la temperatura está entre 70 ºC y 80 ºC.

5. Método según la reivindicación 1, donde la temperatura está entre 60 ºC y 80 ºC.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el pH está entre de 8.0 hasta 10.0.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el pH está entre de 8.0 hasta 9.7.

8. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el pH está entre de 8.0 hasta 8.5.

9. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el pH es 8.15

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el calentamiento se continúa por un período de tiempo que está entre 15 minutos y 120 minutos.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el calentamiento se continúa por un período de tiempo que está entre 10 minutos y 90 minutos.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el calentamiento se continúa por un período de tiempo que está entre 3 minutos y 30 minutos.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el calentamiento se continúa por un período de tiempo el cual está entre 5 minutos y 15 minutos.

14. Método para la preparación de una composición farmacéutica estable en almacenamiento de un GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este, método que comprende un producto de péptido a granel que se ha producido según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 seguido de un secado por congelamiento de la solución o suspensión de dicho GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este.

15. Método para la preparación de una composición farmacéutica estable en almacenamiento de un GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este, método que comprende que la composición farmacéutica se prepare a partir de un producto secado por congelamiento según la reivindicación 14 seguido de uno o más métodos según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

16. Método según la reivindicación 15, que se lleva a cabo bien antes del llenado en un sistema de administración final o bien después del llenado en un sistema de administración final o ambos.

17. Método para la preparación de una composición farmacéutica estable en almacenamiento de un GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este, método que comprende los métodos según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 seguidos de la adición de los otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

18. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde dicho GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este es Arg34, Lys26 (Ns- (y-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (737) .

19. Solución estable de un GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este obtenibles por métodos según las reivindicaciones 1-13 o 18.

20. Uso de una solución estable de GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este de la reivindicación 19 para la preparación de una composición farmacéutica estable al almacenamiento.

21. Composición estable al almacenamiento de GLP-1 (7-37) (SEC ID n.º 1) , análogo insulinotrópico de este y derivados insulinotrópicos de este obtenible por métodos según las reivindicaciones 1-18.