Formulaciones de rapamicina para tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad.

Una primera formulación que comprende una cantidad de rapamicina en combinación con una segunda formulación que comprende una cantidad de ranibizumab para uso en un método para tratar la degeneración macular relacionada con la edad en un sujeto humano,

en donde cada una de la primera y la segunda formulaciones se administra mediante administración intraocular o periocular al sujeto en volúmenes tales que la cantidad de la rapamicina y la cantidad del ranibizumab en conjunto son eficaces para tratar la degeneración macular relacionada con la edad.

Formulaciones de rapamicina para tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad Campo En la presente memoria se describen formulaciones líquidas para el tratamiento, prevención, inhibición, retraso del inicio, o causar la remisión de una enfermedad o afección mediante la administración de agentes terapéuticos a un sujeto, tal como un sujeto humano, para uso en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) mediante la administración de una formulación líquida que comprende un agente terapeútico, tal como rapamicina (sirolimus) , al ojo del sujeto. Los ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y formulaciones de gelificación in situ.

Antecedentes La retina del ojo contiene los conos y bastones que detectan la luz. En el centro de la retina se encuentra la mácula lútea, que tiene un diámetro de aproximadamente 1/3 a 1/2 cm. La mácula proporciona visión detallada, particularmente en el centro (la fóvea) , porque los conos están presentes con una densidad más elevada. Los vasos sanguíneos, células ganglionares, capa nuclear interna y células, y las capas plexiformes están desplazadas hacia un lado (en lugar de reposar sobre los conos) , permitiendo de este modo que la luz tenga un camino más directo hacia los conos.

Bajo la retina se encuentra la coroides, que comprende un grupo de vasos sanguíneos integrados dentro de un tejido fibroso, y el epitelio pigmentado profundamente, que se superpone a la capa coroidea. Los vasos sanguíneos coroideos proporcionan nutrición a la retina (en particular a sus células visuales) .

Existe una diversidad de trastornos de la retina para los que no existe tratamiento en la actualidad o para los que el tratamiento actual no es óptimo. Por lo general, todos los trastornos de la retina tales como uveítis (una inflamación del tracto uveal: iris, cuerpo ciliar, y coroides) , enfermedades oclusivas de la vena central de la retina (CRVO) , oclusión de la rama venosa de la retina (BRVO) , degeneración macular, edema macular, retinopatía diabética proliferativa, y desprendimiento de retina generalmente son trastornos de la retina que son difíciles de tratar con terapias convencionales.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa principal de pérdida visual grave en los Estados Unidos para individuos con más de 60 años de edad. La AMD aparece en una forma atrófica o de forma menos habitual en forma exudativa. La forma atrófica de la AMD también se denomina "AMD seca", y la forma exudativa de la AMD también se denomina "AMD húmeda".

En la AMD exudativa, los vasos sanguíneos crecen a partir de los coriocapilares a través de defectos en la membrana de Bruch, y en algunos casos del epitelio pigmentario de la retina subyacente. La organización de exudados serosos o hemorrágicos que escapan de estos vasos da como resultado cicatrización fibrovascular de la región macular con degeneración simultánea de la neurorretina, desprendimiento y desgarros del epitelio pigmentario de la retina, hemorragia vítrea y pérdida permanente de la visión central. Este proceso es responsable de más de 80 % de los casos de pérdida visual significativa en sujetos con AMD. Los tratamientos actuales o futuros incluyen fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica, tratamiento con fragmentos de anticuerpos de VEGF, tratamiento con aptámeros pegilados, y tratamiento con determinados agentes de molécula pequeña.

Varios estudios han descrito recientemente el uso de fotocoagulación con láser en el tratamiento de lesiones neovasculares iniciales o recurrentes asociadas con la AMD (Grupos de Estudio de Fotocoagulación Macular (1991) en Arch. Oftal. 109: 1220; Arch. Oftal. 109: 1232; Arch. Oftal. 109: 1242) . Desafortunadamente, los sujetos con AMD con lesiones subfoveales sometidos a tratamiento con láser experimentaron una reducción de la agudeza visual bastante precipitada (media de 3 líneas) a los 3 meses de seguimiento. Además, dos años después del tratamiento, los ojos tratados solamente presentaban una agudeza visual ligeramente mejor que sus homólogos sin tratar (medias de 20/320 y 20/400, respectivamente) . Otro inconveniente del procedimiento es que la visión después de la cirugía es inmediatamente peor.

La terapia fotodinámica (PDT) es una forma de fototerapia, un término que incluye todos los tratamientos que usan luz para producir una reacción beneficiosa en un sujeto. De manera óptima, la PDT destruye el tejido no deseado aunque respeta el tejido normal. Por lo general, se administra al sujeto un compuesto denominado fotosensibilizador. Normalmente, el fotosensibilizador por sí solo tiene poco o ningún efecto en el sujeto. Cuando la luz, a menudo de un láser, se dirige a un tejido que contiene al fotosensibilizador, el fotosensibilizador se activa y comienza a destruir el tejido diana. Dado que la luz proporcionada al sujeto se limita a un área dirigida en particular, la PDT se puede usar para dirigirse selectivamente al tejido anómalo, respetando de ese modo al tejido sano. La PDT se usa en la actualidad para tratar enfermedades de la retina tales como la AMD. La PDT es en la actualidad el pilar del tratamiento para la neovascularización coroidea subfoveal en sujetos con AMD (Terapia Fotodinámica para Neovascularización Coroidea Subfoveal en la Degeneración Macular Relacionada con la Edad con Verteporfina (Grupo de Estudio de TAP) Arch Oftalmol. 1999 117: 1329-1345.

Se ha demostrado que la neovascularización coroidea (CNV) es resistente al tratamiento en la mayoría de los casos. El tratamiento con láser convencional puede extirpar la CNV y ayudar a conservar la visión en casos seleccionados que no implican al centro de la retina, pero ésto se limita solo a aproximadamente 10 % de los casos. Desafortunadamente, incluso con la fotocoagulación con láser convencional satisfactoria, la neovascularización se repite en aproximadamente 50-70 % de los ojos (50 % en 3 años y > 60 % a los 5 años) . (Grupo de Estudio de Fotocoagulación Macular, Arch. Oftalmol. 204: 694-701 (1986) ) . Además, muchos sujetos que desarrollan CNV no son buenos candidatos para la terapia con láser porque la CNV es demasiado grande para el tratamiento con láser, o la localización no se puede determinar de modo que el médico no puede apuntar el láser con precisión. La terapia fotodinámica, aunque se usa en hasta 50 % de nuevos casos de CNV subfoveal solo tiene beneficios mínimos en la historia natural, y generalmente retrasa el avance de la pérdida visual en lugar de mejorar la visión que ya ha disminuido después de la lesión subfoveal. La PDT no es ni preventiva ni definitiva. Normalmente se requieren varios tratamientos con PDT por sujeto y además, determinados subtipos de CNV funcionan menos bien que otros.

Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad sentida desde hace mucho tiempo de métodos, composiciones, y formulaciones que se puedan usar para prevenir de forma óptima o para inhibir de forma significativa la neovascularización coroidea y para prevenir y tratar la AMD húmeda.

Además de la AMD, la neovascularización coroidea está asociada con trastornos de la retina tales como síndrome de presunta histoplasmosis ocular, degeneración miópica, estrías angioides, corioretinopatía serosa central idiopática, afecciones inflamatorias de la retina y/o de la coroides, y traumatismo ocular trauma. El daño angiogénico asociado con la neovascularización se produce en una amplia gama de trastornos que incluyen retinopatía diabética, oclusiones venosas, retinopatía de células falciformes, retinopatía del prematuro, desprendimiento de retina, isquemia y traumatismo ocular.

La uveítis es otro trastorno de la retina del que se ha demostrado su dificultad de tratamiento usando las terapias existentes. La uveítis es un término general que indica una inflamación de cualquier componente del tracto uveal. El tracto uveal del ojo consiste en el iris, cuerpo ciliar, y coroides. La inflamación de la retina subyacente, denominada retinitis, o del nervio óptico, denominada neuritis óptica, se puede producir con o sin uveítis asociada.

La uveítis se clasifica más comúnmente de forma anatómica como anterior, intermedia, posterior, o difusa. La uveítis posterior se refiere a cualquiera de un número de formas de retinitis, coroiditis, o neuritis óptica. La uveítis difusa se refiere al la inflamación que implica a todas las partes del ojo, incluyendo las estructuras anterior, intermedia, y posterior.

Los síntomas y signos de la uveítis pueden ser sutiles, y varían considerablemente dependiendo del sitio y de la gravedad de la inflamación. Con respecto a la uveítis posterior, los síntomas más habituales incluyen la presencia... [Seguir leyendo]

1. Una primera formulación que comprende una cantidad de rapamicina en combinación con una segunda formulación que comprende una cantidad de ranibizumab para uso en un método para tratar la degeneración macular relacionada con la edad en un sujeto humano, en donde cada una de la primera y la segunda formulaciones se administra mediante administración intraocular o periocular al sujeto en volúmenes tales que la cantidad de la rapamicina y la cantidad del ranibizumab en conjunto son eficaces para tratar la degeneración macular relacionada con la edad.

2. Una primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación consiste básicamente en aproximadamente 2 % (p/p) de rapamicina, aproximadamente 4 % (p/p) de etanol, y aproximadamente 94 % (p/p) de PEG 400.

3. Una primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación consiste básicamente en aproximadamente 4 % (p/p) de rapamicina, aproximadamente 4 % (p/p) de etanol, y aproximadamente 92 % (p/p) de PEG 400.

4. Una primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación consiste básicamente en aproximadamente 1 % (p/p) de rapamicina, aproximadamente 4 % (p/p) de etanol, y aproximadamente 95 % (p/p) de PEG 400.

5. Una primera formulación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la degeneración macular relacionada con la edad es degeneración macular relacionada con la edad húmeda.

6. Una primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación se administra independientemente de la segunda formulación.

7. Una primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación se administra de forma simultánea con la segunda formulación.

8. Una primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación se administra después de la segunda formulación.

9. La primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la segunda formulación contiene entre aproximadamente 100 μg y aproximadamente 500 μg de ranibizumab.

10. La primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación contiene entre aproximadamente 200 μg y aproximadamente 2000 μg de rapamicina.

11. La primera formulación para uso según la reivindicación 1, en donde la primera formulación contiene entre aproximadamente 200 μg y aproximadamente 2000 μg de rapamicina; la segunda formulación para uso según la reivindicación 1 contiene entre aproximadamente 100 μg y aproximadamente 500 μg de ranibizumab; y la degeneración macular relacionada con la edad es degeneración macular relacionada con la edad húmeda.