Formulaciones de oxicodona para ser administradas una vez al día.

Forma de dosificación oral de liberación sostenida que contiene un agente activo seleccionado del grupo compuesto por oxicodona y una sal de oxicodona,

comprendiendo la forma de dosificación:

(a) un núcleo bicapa que comprende:

(i) una capa de fármaco que comprende una cantidad analgésicamente eficaz de dicha oxicodona o sal de oxicodona; y

(ii) una capa de desplazamiento o una capa de empuje que comprende un osmopolímero y un osmoagente seleccionados del grupo compuesto por cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato magnésico, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato sódico, sulfato potásico, sulfato sódico, fosfato potásico, glucosa, fructosa y maltosa; y

(b) una pared semipermeable que rodea al núcleo bicapa y que tiene un conducto dispuesto en la misma para la liberación de dicha oxicodona o sal de oxicodona;

proporcionando dicha forma de dosificación un efecto analgésico durante por lo menos aproximadamente 24 horas después de su administración oral en estado estable a pacientes humanos; y proporcionando dicha forma de dosificación una relación media de oxicodona C24/Cmax de entre 0,6 y 1,0 después de su administración oral en estado estable a dichos pacientes.

Formulaciones de oxicodona para ser administradas una vez al día Campo de la invención

[1] La invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida que contienen oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que resulta adecuada para su administración a un paciente.

Antecedentes de la invención

[2] En las patentes U.S. n.° 5.478.577; 5.672.36; 5.958.459; 6.13.261; 6.143.332; 5.965.161; 5.958.452 y 5.968.551 se dan a conocer formulaciones opioides de liberación sostenida de una vez al día.

[3] Los documentos WO 95/1446, EP 97 523, EP 253 14, y WO 93/1765 describen formas de dosificación de liberación sostenida de oxicodona.

[4] El documento WO 97/33566 describe una composición que comprende un antagonista opioide y un opioide.

[5] El documento US 5.948.787 describe composiciones que contienen analgésicos opiáceos, administrándose dichos analgésicos a una velocidad controlada durante un tiempo prolongado.

[6] El documento WO 96/1629 describe formas de dosificación de hidromorfona.

Resumen y objetivos de la invención

[7] Es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de oxicodona adecuada para su administración de una vez al día con el fin de lograr una gestión eficaz del dolor.

[8] Es un objetivo de realizaciones preferidas de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable para administrar oralmente oxicodona con el fin de proporcionar terapia analgésica más allá de su semivida relativamente breve durante un periodo de tiempo prolongado, y que presente una duración de alivio del dolor de por lo menos 24 horas.

[9] Los objetivos anteriores y otros se alcanzan por medio de la presente invención, la cual se refiere a una forma de dosificación oral de liberación sostenida que contiene un agente activo seleccionado del grupo compuesto por oxicodona y una sal de oxicodona, comprendiendo la forma de dosificación:

(a) un núcleo bicapa que comprende:

(i) una capa de fármaco que comprende una cantidad analgésicamente eficaz de dicha oxicodona o sal de oxicodona; y

(ii) una capa de desplazamiento o una capa de empuje que comprende un osmopolímero y un osmoagente seleccionados del grupo compuesto por cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato magnésico, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato sódico, sulfato potásico, sulfato sódico, fosfato potásico, glucosa, fructosa y maltosa;

y

(b) una pared semipermeable que rodea al núcleo bicapa y que tiene un conducto dispuesto en la misma para la liberación de dicha oxicodona o sal de oxicodona;

proporcionando dicha forma de dosificación un efecto analgésico durante por lo menos aproximadamente 24 horas después de su administración oral en estado estable a pacientes humanos; y proporcionando dicha forma de dosificación una relación media de oxicodona C24/Cmax de entre ,6 y 1, después de su administración oral en estado estable a dichos pacientes.

[1] Dicha oxicodona o sal de oxicodona puede estar en una cantidad de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 64 mg.

[11] Dicha sal de oxicodona puede ser clorhidrato de oxicodona.

[12] En una realización, la forma de dosificación según la presente invención está destinada a usarse en el tratamiento del dolor, en donde dicha forma de dosificación se administra preferentemente una vez al día.

[13] En ciertas realizaciones de la invención, la forma de dosificación después de su administración a pacientes proporciona un Tmax medio de oxicodona in vivo que se produce entre aproximadamente 2 y aproximadamente 17 horas (por ejemplo, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 horas) después de la administración en estado estable de la forma de dosificación.

[14] En ciertas realizaciones de la invención, el Tmax medio de oxicodona en vivo se produce a entre aproximadamente 6,5 horas y aproximadamente 17 horas, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 16 horas, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 16 horas, o entre aproximadamente 12 y aproximadamente 16 horas después de la administración en estado estable de la forma de dosificación.

[15] En ciertas realizaciones de la invención, la forma de dosificación proporciona una relación media de oxicodona CWCmax de entre ,7 y 1, después de su administración en estado estable a pacientes. En ciertas realizaciones de la invención, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación in vitro, de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuando se mide por el Método del Cestillo USP a 1 rpm en 9 mi de tampón acuoso con un pH de entre 1,6 y 7,2 a 37°C, de entre el % y aproximadamente el 4% a 1 hora, entre aproximadamente el 8% y aproximadamente el 7% a las 4 horas, entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 8% a las 8 horas, entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 95% a las 12 horas, entre aproximadamente el 35% y aproximadamente el 95% a las 18 horas, y mayor que aproximadamente el 5% a las 24 horas.

[16] Preferentemente, las formulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención se pueden presentar en comprimido, cápsula, o en cualquier otra forma de dosificación unitaria adecuada.

[17] La forma de dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención es una forma de dosificación osmótica que comprende un núcleo bicapa que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un polímero expandible; una membrana semipermeable que rodea al núcleo; y un conducto dispuesto en la membrana semipermeable para la liberación sostenida de la oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de tal manera que, que los niveles sanguíneos de ingrediente activo se mantienen dentro del intervalo terapéutico durante un periodo de tiempo prolongado cuando se administra a pacientes.

[18] En ciertas realizaciones de la presente invención, la forma de dosificación de la presente Invención se usa en el tratamiento de dolor asociado a afecciones en pacientes que requieren dicho tratamiento, el cual Incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación de liberación sostenida según se describe en la presente invención.

[19] En ciertas realizaciones, la invención se refiere al uso de una forma de dosificación oral de liberación sostenida según la presente invención, que comprende un núcleo bicapa que comprende una capa de fármaco que comprende una cantidad analgésicamente eficaz de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y una capa de desplazamiento que comprende un osmopolímero; y un pared semipermeable que rodea al núcleo bicapa y que tiene un conducto dispuesto en la misma para la liberación de dicha oxicodona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en la producción de una preparación analgésica para su administración oral a pacientes humanos con el fin de proporcionar un efecto analgésico durante por lo menos aproximadamente 24 horas después de su administración oral en estado estable a pacientes humanos; y con el fin de proporcionar una relación media de oxicodona C24/Cmax de entre ,6 y 1, después de su administración en estado estable a dichos pacientes.

[2] El término "Cmax" tal como se usa en la presente es la concentración plasmática más alta del fármaco obtenida dentro del intervalo de dosificación.

[21] El término "C24" tal como se usa en la presente es la concentración plasmática del fármaco a las 24 horas después de la administración.

[22] El término "Tmax" tal como se usa en la presente es el periodo de tiempo que transcurre después de la administración de la forma de dosificación hasta que la concentración plasmática del fármaco alcanza la concentración plasmática más alta dentro del intervalo de dosificación.

[23] El término "W5", a efectos de la presente invención, es el espacio de tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas son iguales o superiores al 5% de la concentración de pico. El parámetro se determina por interpolación lineal de los datos observados y representa la diferencia de tiempo entre el primer (o único) cruce en sentido ascendente y el último (o único) cruce en sentido descendente en el perfil plasmático.

[24] La expresión "C24/Cmax" se define, a efectos de la presente invención, como la relación de la concentración plasmática del fármaco a las 24 horas después de su administración con respecto a la concentración plasmática más alta del fármaco obtenida dentro del intervalo de dosificación.

[25] La expresión "Método del Cestillo USP" es el Método del Cestillo descrito... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación oral de liberación sostenida que contiene un agente activo seleccionado del grupo compuesto por oxicodona y una sal de oxicodona, comprendiendo la forma de dosificación:

(a) un núcleo bicapa que comprende:

(i) una capa de fármaco que comprende una cantidad analgésicamente eficaz de dicha oxicodona o sal de oxicodona; y

(¡i) una capa de desplazamiento o una capa de empuje que comprende un osmopolfmero y un osmoagente seleccionados del grupo compuesto por cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato magnésico, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato sódico, sulfato potásico, sulfato sódico, fosfato potásico, glucosa, fructosa y maltosa; y

(b) una pared semipermeable que rodea al núcleo bicapa y que tiene un conducto dispuesto en la misma para la liberación de dicha oxicodona o sal de oxicodona;

proporcionando dicha forma de dosificación un efecto analgésico durante por lo menos aproximadamente 24 horas después de su administración oral en estado estable a pacientes humanos; y proporcionando dicha forma de dosificación una relación media de oxicodona C24/Cmax de entre ,6 y 1, después de su administración oral en estado estable a dichos pacientes.

2. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un Tmax medio de oxicodona a entre

aproximadamente 2 horas y aproximadamente 17 horas, o entre aproximadamente 8 y aproximadamente 16 horas, o entre aproximadamente 12 y aproximadamente 16 horas después de su administración en estado estable a dichos pacientes.

3. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un Tmax medio de oxicodona en entre

aproximadamente 6,5 y aproximadamente 17 horas después de su administración en estado estable a dichos pacientes.

4. Forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que está recubierta con uno o más

recubrimientos adecuados para la regulación de la liberación o para la protección de la formulación.

5. Forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha sal de oxicodona es

clorhidrato de oxicodona y/o en donde dicha oxicodona o sal de oxicodona está en una cantidad de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 64 mg.

6. Forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que proporciona una relación media C24/Cmax de entre ,7 y ,99 ó de entre ,8 y ,95 después de su administración en estado estable a dichos pacientes.

7. Forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que proporciona una velocidad de liberación ¡n vitro, de dicha oxicodona o sal de oxicodona, cuando se mide por el Método del Cestillo USP a 1 rpm en 9 mi de tampón acuoso con un pH de entre 1,6 y 7,2 a 37°C, de entre el % y aproximadamente el 4% a 1 hora, entre aproximadamente el 8% y aproximadamente el 7% a las 4 horas, entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 8% a las 8 horas, entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 95% a las 12 horas, entre aproximadamente el 35% y aproximadamente el 95% a las 18 horas, y mayor que aproximadamente el 5% a las 24 horas.

8. Uso de cualquiera de las formas de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una preparación farmacéutica con el fin de proporcionar un efecto analgésico durante por lo menos aproximadamente 24 horas y una relación media de oxicodona C24/Cmax de entre ,6 y 1,, a pacientes después de su administración en estado estable a dichos pacientes.

9. Forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de dolor.

1. Forma de dosificación para uso de la reivindicación 9, que se administra una vez al día.