Formulación para el cuidado de heridas.

Una formulación de gel adecuada para el uso para rellenar una cavidad de una herida y administrar un ingrediente activo en ella,

que tiene un intervalo de pH de 6,5 a 7,5, una fuerza bioadhesiva e integridad cohesiva bajas y está formada de polímero de poli(alcohol vinílico) (PVA), un reticulador que es una forma de sal de boro que produce iones borato en disolución acuosa, al menos un compuesto que tiene un efecto beneficioso como ingrediente activo en la herida y al menos un modulador, y el modulador es una especie de peso molecular bajo que es capaz de unirse a borato o PVA en disolución acuosa por medio de la formación de un mono-diol o di-diol y que reduce el pH de los hidrogeles de PVA-borato;

en la que el modulador incluye al menos un compuesto elegido del grupo de manitol, maltitol, dulcitol, D-sorbitol, xilitol, y meso-eritritol; y

en la que el ingrediente activo produce un ácido conjugado tras la disolución en solución acuosa, y es estable en presencia de iones borato o produce una base conjugada y es estable en presencia de iones borato.

Formulación para el cuidado de heridas

La presente invención se refiere a un gel para el uso en el tratamiento tópico de heridas y áreas superficiales del cuerpo. De manera más específica, la invención proporciona una formulación de gel para rellenar cavidades con una fuerza bioadhesiva e integridad cohesiva bajas que porta al menos un ingrediente farmacéuticamente o cosméticamente activo.

La invención se dirige principalmente al área de los geles de PVA sometidos a un entrecruzamiento reversible o parcialmente reversible, para el uso en el cuidado de heridas para administrar sustancias de manera tópica. Las sustancias pueden ser antibióticos u otros fármacos o anestésicos o antisépticos.

Existe una gran cantidad de bibliografía de patentes en este campo general de los geles para el uso en situaciones médicas. Se han hecho otros intentos sin éxito para obtener un producto similar. Por ejemplo, el documento CN193897 se refiere a una película para anestesia superficial hecha mediante el uso de PVA y lidocaína en una mezcla de agua destilada y etanol.

Los complejos de geles de PVA - borato son muy conocidos, y su formación se ha estudiado exhaustivamente en la técnica anterior. La presente invención se basa en la producción de un gel con una reología y propiedades de flujo particulares para el uso en heridas.

En particular, existe la necesidad de un sistema de administración de gel que sea semisólido, que sea moldeable cuando se manipula, pero que actúe como un líquido viscoso cuando se coloca en un espacio en el que tiene sitio para fluir. El gel se mueve muy lentamente para rellenar el espacio en el que está situado. Además, el gel debería ser relativamente no adhesivo, y se puede retirar intacto sin dejar restos y sin provocar traumatismo tisular.

Las ventajas de tal sistema de administración para la aplicación tópica de sustancias en una situación médica son evidentes, y se podría suponer que si tal gel existiese, se conocería en este campo. No parecen existir tales sistemas de administración basados en geles, y las cremas, pomadas, polvos y geles viscosos usados en la actualidad no pueden rellenar completamente las laceraciones sin añadir presión y dañar la herida, y/o requerir irrigación y alguna forma de protocolo de lavado durante la extracción.

Gran parte de la técnica anterior en el área de la modulación con polioles de los geles de PVA borato parece hallarse en el área de la oftalmología, más que en el cuidado de heridas.

El uso de complejos borato/poliol para formular composiciones oftálmicas que contienen PVA se describe en la pat. de EE.UU. n° 5.55.953 (Chowhan). Esta patente enseña un método para superar la incompatibilidad de PVA con los boratos mediante la adición de polioles monoméricos tales como manitol o sorbitol. Esta patente se refiere solamente a composiciones oftálmicas, y describe el uso de PVA como potenciador de la viscosidad. La adición de poliol detiene la salida de borato y PVA de la disolución, y el complejo tiene efectos antimicrobianos. La combinación de ingredientes descrita no tendría la reología y las propiedades de flujo de un gel tal como se necesita en la presente solicitud.

La solicitud de patente de EE.UU. N° 2759274 también se refiere a productos oftálmicos, y describe cómo se puede manipular la concentración de borato o PVA para alcanzar la viscosidad adecuada de la composición tras la activación del gel (es decir, tras la administración en el ojo). Si se desea una composición intensamente gelificante, se puede incrementar la concentración de borato o de polímero. Si se desea una composición más débilmente gelificante, tal como una composición parcialmente gelificante, se puede reducir la concentración de borato o de polímero. Se describe que otros factores pueden influir en las características gelificantes de las composiciones de la presente invención, tales como la naturaleza y la concentración de los ingredientes adicionales en las composiciones, p.ej., sales, conservantes, agentes quelantes, etc.

La patente de EE.UU. N° 6444199, titulada Productos de interacción borato-diol sólidos para el uso en heridas, parece ser el artículo individual más cercano de la técnica anterior en el campo de la invención, y aborda el problema afrontado por los presentes inventores sobre cómo rellenar de manera eficaz una cavidad de una herida con una sustancia que puede administrar un ingrediente activo.

Esta patente describe cómo, dependiendo de la concentración del polímero o polímeros, el borato, y otros aditivos, si los hay, pueden variar la consistencia de un gel desde fluidos algo viscosos hasta sólidos amorfos rígidos. A las concentraciones seleccionadas de los componentes, los productos de reacción se comportan como sólidos auto- reparables o cicatrizables que serán fluidos a la temperatura corporal. Esta propiedad les proporciona un posible valor como rellenos de cavidades de heridas o masillas para heridas. Se pueden añadir otros componentes solubles e insolubles para conferir las propiedades deseadas, tales como una absorción incrementada de fluidos corporales o la cesión de fluidos.

Aunque el uso principal previsto para el producto del documento US 6444199 son los rellenos de cavidades de heridas, se mencionan otros diversos mercados médicos y no médicos, y éstos incluyen la administración de

fármacos, prótesis y almohadillas (rellenos o revestimientos formados in situ), y los mercados de juguetes y posiblemente el mercado de alivio del estrés para ejecutivos.

Para el uso como un relleno de cavidades de heridas, el documento US 6444199 explica que el producto debe ser lo suficientemente firme como para manipularlo, y sin embargo debe fluir a la temperatura corporal para adaptarse a la forma de la herida en alrededor de 1 a 3 segundos. El producto debe ser fácil de manipular y absorber o ceder humedad, o ambos. Los materiales usados deben ser biocompatibles, atóxicos, y no citotóxicos. A este respecto, las muestras de PVA (5% y 2%) con borato añadido no exhibieron citotoxicidad cuando se ensayaron en fibroblastos de ratón L929. De manera importante, esta patente no se ocupa de la modulación del sistema del gel para permitir la inclusión de ingredientes activos solubles.

Es evidente que hay mucha técnica anterior en el campo general, y que el problema afrontado por los presentes inventores es un problema conocido. Sin embargo, en la actualidad no parece haberse descrito o propuesto antes una formulación que tenga las propiedades de un gel como se describe en la presente memoria para el uso en el mercado del cuidado de heridas, que Incluya una sustancia activa en un producto de administración tópica.

La infección de heridas se puede definir como la entrada, el crecimiento, la actividad metabóllca y los efectos patofisiológicos resultantes de un microorganismo en el tejido de un paciente. Se ha demostrado que la infección afecta a la cicatrización de heridas para las heridas agudas y crónicas. Staphylococcus aureus y los estafilococos coagulasa negativos son las bacterias aisladas con más frecuencia en el tejido profundo de las heridas crónicas, y se ha Informado que S. aureus está presente en hasta un 43% de las úlceras infectadas de las piernas y hasta un 88% de las úlceras no Infectadas de las piernas.

Las Infecciones bacterianas de heridas se tratan actualmente mediante el uso de antibióticos tópicos, tales como mupirocina, ácido fusídico y neomicina o antibióticos sistémicos, tales como las (3-lactamas, macrólidos y metronldazol, o una combinación de ambos. Sin embargo, se ha Informado de manera generalizada de la resistencia bacteriana a todos estos agentes, y actualmente existen numerosas bacterias resistentes a antibióticos, que incluyen S. aureus resistente a meticilina (SARM), que es el patógeno principal aislado a partir de las Infecciones nosocomiales de heridas resistentes a antibióticos. La resistencia creciente de las infecciones de heridas a los antibióticos sistémicos y tópicos ha hecho que el tratamiento eficaz sea más difícil y, por lo tanto, ha surgido interés en el desarrollo de regímenes de tratamiento nuevos.

La quimioterapia fotodinámica antimicrobiana (PACT) se define como un tratamiento médico mediante el cual una combinación de un fármaco sensibilizante y la luz visible provoca la destrucción selectiva de las células microbianas por medio de la generación de oxígeno singlete.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema de gel PVA-borato que incorpora un ingrediente activo tal como un anestésico local, tal como hidrocloruro de lidocaína, o antibióticos o compuestos fotosenslbilizantes que formen parte de PACT y sean capaces de fotosensibilizar... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de gel adecuada para el uso para rellenar una cavidad de una herida y administrar un ingrediente activo en ella, que tiene un intervalo de pH de 6,5 a 7,5, una fuerza bloadheslva e Integridad cohesiva bajas y está formada de polímero de poll(alcohol vinílico) (PVA), un reticulador que es una forma de sal de boro que produce iones borato en disolución acuosa, al menos un compuesto que tiene un efecto beneficioso como ingrediente activo en la herida y al menos un modulador, y el modulador es una especie de peso molecular bajo que es capaz de unirse a borato o PVA en disolución acuosa por medio de la formación de un mono-diol o dl-dlol y que reduce el pH de los hidrogeles de PVA-borato;

en la que el modulador incluye al menos un compuesto elegido del grupo de manltol, maltltol, dulcitol, D-sorbltol,

xilitol, y meso-eritritol; y

en la que el ingrediente activo produce un ácido conjugado tras la disolución en solución acuosa, y es estable en presencia de iones borato o produce una base conjugada y es estable en presencia de Iones borato.

2. Una formulación de gel según la reivindicación 1, en la que el poll(alcohol vindico) tiene un peso molecular de

15. a 5..

3. Una formulación de gel según la reivindicación 2, en la que el poli(alcohol vindico) tiene un peso molecular de

2. a 4..

4. Una formulación de gel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un grado de hidrólisis del 75 al 99%.

5. Una formulación de gel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de borato usada es del 1,5 al 4% en peso.

6. Una formulación de gel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de modulador añadida en la preparación del gel es del ,1 al 5% en peso.

7. Una formulación de gel según la reivindicación 6, en la que la cantidad de modulador añadida en la preparación del gel es del ,5 al 2% en peso.

8. Una formulación de gel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el Ingrediente activo es un anestésico local.

9. Una formulación de gel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el Ingrediente activo es una forma de sal de lldocaína.

1. Una formulación de gel según la reivindicación 8, en la que la forma de sal de lidocaína es hidrocloruro de lidocaína monohldrato.

11. Una formulación de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el ingrediente activo se elige de prilocafna, buplvacaína u otro ingrediente activo que produce un ácido conjugado tras la disolución en solución acuosa y es estable en presencia de iones borato.

12. Una formulación de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el ingrediente activo se elige de mupirocina u otro Ingrediente activo que produce una base conjugada y es estable en presencia de iones borato.

13. El uso de un modulador para mantener el pH y la estructura del gel en un gel de poli(alcohol vinílico)-borato que incorpora un ingrediente activo, en el que el modulador Incluye al menos un compuesto elegido del grupo de manitol, maltitol, dulcitol, D-sorbitol, xilitol, y meso-eritritol; y en el que el ingrediente activo produce un ácido conjugado tras la disolución en solución acuosa, y es estable en presencia de iones borato o produce una base conjugada y es estable en presencia de iones borato.