Formas sólidas de oxima de (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)-1H-imidazol-2-il)etanona.

Forma sólida cristalina de oxima de (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidroxibutil)-1H-imidazol-2-il)-etanona o de un hidrato de la misma.

Formas sólidas de oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona La presente solicitud reivindica prioridad respecto a la solicitud provisional US nº 60/923, 037, presentada el 12 de abril de 2007.

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a formas sólidas cristalinas de oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) 1H-imidazol-2-il) etanona y a métodos de utilización de las mismas para el tratamiento, la prevención y el control de diversas enfermedades y trastornos.

2. ANTECEDENTES

Diferentes formas sólidas del mismo compuesto pueden presentar propiedades sustancialmente diferentes. Por ejemplo, la forma amoría de un fármaco puede mostrar diferentes características de disolución y diferentes patrones de biodisponibilidad que su forma o formas cristalinas, propiedades que pueden afectar a cómo debe administrarse el fármaco para conseguir el efecto óptimo. Las formas amorías y cristalinas de un fármaco también pueden presentar

diferentes propiedades de manipulación (por ejemplo fluidez, compresibilidad) , tasas de disolución, solubilidades y estabilidades, la totalidad de las cuales pueden afectar a la fabricación de las formas de dosificación. En consecuencia, el acceso a múltiples formas de un fármaco resulta deseable por una diversidad de motivos. Además, las autoridades reguladoras (por ejemplo la U.S. Food and Drug Administration) pueden requerir la identificación de todas las formas sólidas (por ejemplo las polimórficas) de una nueva sustancia farmacológica antes de autorizar los productos que la contienen. A. Goho, Science News 166 (8) :122-123 (2004) .

Los compuestos pueden existir en una o más formas cristalinas, pero la existencia y características de esas formas no pueden predecirse con certidumbre. Además, no existe ningún procedimiento estándar para la preparación de todas las formas polimórficas posibles de un compuesto. E incluso tras identificar un polimorfo, la existencia y las características de otras formas sólo puede determinarse mediante experimentación adicional. Id.

El compuesto oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrhidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona afecta a la ruta de la esfingosina-1-fosfato y se cree que resulta útil en el tratamiento de enfermedades tales como la artritis reumatoide y la diabetes de tipo I. Ver la solicitud de patente US nº 11/698, 253, de Augeri et al., presentada el 25 de enero de 2007.

3. DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere, en parte, a nuevas formas sólidas cristalinas de oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) 1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona:

e hidratos de la misma.

La invención comprende además formas de dosificación que comprenden las formas sólidas, y se refiere a métodos 45 de utilización de las mismas para el control, tratamiento y prevención de una diversidad de enfermedades y trastornos.

4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Pueden entenderse determinados aspectos de la presente invención haciendo referencia a las figuras siguientes:

La figura 1 proporciona un espectro de difracción de rayos X de los polvos de una forma cristalina de oxima de (E) 1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona anhidra. El espectro se obtuvo en un sistema Bruker D8 Advance utilizando radiación Ka del cobre, un rango de 2 a 50 grados 28, un paso de giro de 0, 017 grados 28 y un tiempo de paso de 103 s con un detector VANTEC-1.

La figura 2 proporciona un espectro de Raman de una forma cristalina de oxima de (E) 1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona anhidra. El espectro se obtuvo en un espectrómetro Bruker RFS100 utilizando un láser de Nd:YAG de 1064 nm (10 mW) para la excitación y un detector de germanio. El espectro se midió en el rango de 3500-25 cm-1 con una resolución de 2 cm-1. La figura 3 proporciona un espectro de difracción de rayos X de los polvos de una forma cristalina de dihidrato de 60 oxima de (E) 1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona. El espectro se obtuvo en un sistema Bruker D8 Advance utilizando radiación Ka del cobre, un rango de 2 a 50 grados 28, un paso de giro de 0, 017 grados 28 y un tiempo de paso de 103 s con un detector VANTEC-1. La figura 4 proporciona un espectro de Raman de una forma cristalina de dihidrato de oxima de (E) 1- (4 ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona. El espectro se obtuvo en un espectrómetro Bruker RFS100 utilizando un láser de Nd:YAG de 1064 nm (10 mW) para la excitación y un detector del germanio. El espectro se midió en el rango de 3500-25 cm-1 con una resolución de 2 cm-1. La figura 5 proporciona una vista de una molécula de una estructura cristalina obtenida de un único cristal de dihidrato de oxima de (E) 1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona. Los elipsoides de desplazamiento atómico anisotrópico para los átomos no hidrógeno se muestran al nivel de probabilidad del 50%. Los átomos de hidrógeno se muestran con un radio arbitrariamente pequeño.

5. DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención se refiere, en parte, a nuevas formas sólidas cristalinas de oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) 1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) etanona, que es un potente supresor de los linfocitos circulantes.

5.1. Definiciones A menos que se indique lo contrario, los términos quot;controlarquot;, quot;controlandoquot; y quot;controlquot; comprenden la prevención de la recurrencia de una enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha sufrido de la enfermedad o trastorno, y/o el alargamiento del tiempo en que un paciente que ha sufrido la enfermedad o trastorno permanece en remisión. Los términos comprenden la modulación del umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o trastorno, o la modificación de la manera en que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.

A menos que se indique lo contrario, los términos quot;prevenirquot;, quot;previniendoquot; y quot;prevenciónquot; contemplan una acción que se produce antes de que un paciente empiece a sufrir de la enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o trastorno. En otras palabras, los términos comprenden la profilaxis.

A menos que se indique lo contrario, una quot;cantidad profilácticamente eficazquot; de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o condición, o uno o más de los síntomas asociados a la enfermedad o condición, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. La expresión quot;cantidad profilácticamente eficazquot; puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que incrementa la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

A menos que se indique lo contrario, un sólido que es quot;sustancialmente amorfoquot; se encuentra sustancialmente libre de compuesto cristalino. Los ejemplos de un compuesto sólido sustancialmente amorfo contienen menos de aproximadamente 20, 15, 10, 5, 3 ó 1 por ciento en peso de compuesto cristalino.

A menos que se indique lo contrario, un sólido que es quot;sustancialmente cristalinoquot; se encuentra sustancialmente libre de compuesto amorfo. Los ejemplos de un compuesto sólido sustancialmente cristalino contienen menos de aproximadamente 20, 15, 10, 5, 3 ó 1 por ciento en peso de compuesto cristalino.

A menos que se indique lo contrario, una quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o el control de una enfermedad o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad o condición. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de la enfermedad o condición. La expresión quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; puede comprender una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causa una enfermedad o condición, o incrementa la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

A menos que se indique lo contrario, el término quot;incluyenquot; presenta el mismo significado que quot;incluyen, aunque sin limitarse aquot; y el término quot;incluyequot;... [Seguir leyendo]

1. Forma sólida cristalina de oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) -etanona 5 o de un hidrato de la misma.

2. Forma sólida cristalina según la reivindicación 1, que es oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) -etanona anhidra.

3. Forma sólida cristalina según la reivindicación 1, que es monohidrato de oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) 1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) -etanona.

4. Forma sólida cristalina según la reivindicación 1, que es dihidrato de oxima de (E) -1- (4- ( (1R, 2S, 3R) -1, 2, 3, 4

tetrahidroxibutil) -1H-imidazol-2-il) -etanona. 15

5. Composición que comprende la forma sólida cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Forma de dosificación de dosis única que comprende la forma sólida cristalina según cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 4.

7. Forma sólida cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, composición según la reivindicación 5 ó forma de dosificación de una única dosis según la reivindicación 6 para la utilización como medicamento.

8. Forma sólida cristalina, composición o forma de dosificación de dosis única para la utilización como medicamento según la reivindicación 7, para la reducción del número de linfocitos circulantes en un paciente.

9. Forma sólida cristalina, composición o forma de dosificación de dosis única para la utilización como medicamento según la reivindicación 7, para la modulación de la cantidad de SIP en un paciente. 30

10. Forma sólida cristalina, composición o forma de dosificación de dosis única para la utilización como medicamento según la reivindicación 7, para la supresión de la respuesta inmunológica en un paciente.

11. Forma sólida cristalina, composición o forma de dosificación de dosis única para la utilización como

medicamento según la reivindicación 7, para el tratamiento, el control o la prevención de una enfermedad o trastorno autoinmunológico o inflamatorio.

12. Forma sólida cristalina, composición o forma de dosificación de dosis única para la utilización como medicamento según la reivindicación 7, en la que dicha enfermedad o trastorno autoinmunológico o inflamatorio es la 40 artritis reumatoide, la enfermedad del injerto contra el huésped, la diabetes de tipo 1 ó la uveitis.

NÚMERO DE ONDA CM-1

NÚMERO DE ONDA CM-1