Formas cristalinas del ácido (3S)-3-[N-(N''-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2'',3'',5'',6''-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico.

Una forma cristalina del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'- tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico.

Formas cristalinas del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4- oxopentanolco

La presente invención se refiere a formas cristalinas del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5- (2,,3,,5,,6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico. La Invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas formas cristalinas y a dichas composiciones farmacéuticas y dichas formas cristalinas para el uso en métodos de tratamiento de varias condiciones, en particular la fibrosis hepática.

El compuesto ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-íerc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4- oxopentanoico (también conocido como ácido (3S)-3[(2S)-2-({N[2-ferc-but¡l)fen¡l}carbomoil} carbonilamino)propanoilamino]-4-oxo-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenox¡)pentano¡co) tiene la estructura indicada por la fórmula (I). Este compuesto, y su preparación, se describen en la solicitud publicada de documento de patente internacional WO-A-/1666 (véase el Ejemplo 75). En el proceso de múltiples pasos descrito, el compuesto se libera por la desprotección del éster ferc-butillco correspondiente usando ácido trlfluoroacétlco. Después de cromatografía sobre sílice, el compuesto se aísla como un cristal Incoloro.

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Si un compuesto se va a desarrollar como un fármaco, es importante proporcionar una forma de ese compuesto (comúnmente conocida como una sustancia de fármaco) que se pueda preparar de forma fiable y purificarse a gran escala y que no se degrade durante el almacenamiento. Una forma del compuesto cristalina, y preferiblemente de alto punto de fusión, es por lo tanto deseable, ya que los sólidos de alto punto de fusión cristalinos tienden a ser fáciles de purificar por recristalización y a ser estables durante el almacenamiento.

Esta invención proporciona, por primera vez, una forma cristalina del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-ferc- butilfen¡l)oxamil)alan¡n¡l]am¡no-5-(2,,3,,5,,6,-tetrafluorofenox¡)-4-oxopentano¡co. Varios polimorfos específicos se describen, junto con los procesos por los que se pueden preparar.

La invención proporciona además: una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de un compuesto de fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable; una forma cristalina de un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento; una forma cristalina de un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de la fibrosis hepática; y una combinación de una forma cristalina de un compuesto de fórmula (I) y un compuesto adicional farmacológicamente activo.

En un aspecto preferido, la Invención proporciona varias formas polimorfas específicas de un compuesto de fórmula (I). Cada una de estas formas polimorfas tiene una configuración cristalina tridimensional única y se puede caracterizar por, entre otras cosas, la forma en que la red cristalina difracta la radiación electromagnética (por ejemplo, difracción de polvo de rayos X, espectroscopia Infrarroja, espectroscopia de Raman), sus características de fusión (por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido) y análisis de RMN de estado sólido. Para mayor comodidad, a cada una de estas formas polimorfas se le ha asignado un número romano, aunque estos descriptores no tienen ninguna importancia técnica Inherente.

La Forma I muestra un pico endotérmico agudo a 156° C (± 2o C) cuando se analiza por calorimetría diferencial de barrido (DSC), debido a su fusión. El termograma de DSC observado se reproduce en la Figura 1. La Forma I da picos únicos a 7,7, 14,1, 21,4, 26,6 y 29,4 grados dostheta (± ,1 grados) cuando se analiza por difracción de rayos X en polvo (PXRD). El patrón de PXRD observado se reproduce como la Figura 2 y el listado de picos completo se proporciona en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1 - datos de PXRD de la Forma I

La Forma I muestra desplazamientos químicos únicos a 135,6, 127,5 y 18,8 ppm cuando se analiza por 13C RMN de fase sólida utilizando una muestra externa de adamantina en fase sólida a 29,5 ppm como referencia. El espectro de 5 13C RMN observado se reproduce en la Figura 3 (los picos marcados con un asterisco son bandas laterales de giro)

y el listado de picos completo se proporciona en la Tabla 2 a continuación. Los valores de intensidad son una medida de la altura del pico y estos pueden variar de acuerdo con los parámetros experimentales establecidos durante la adquisición de datos y la historia térmica de la muestra - no están por lo tanto destinados a tener un significado cuantitativo.

Tabla 2 - Datos de 13C RMN para la Forma I

La Forma I muestra un desplazamiento químico único a -141,9 ppm cuando se analiza por 19F RMN de fase sólida usando una muestra externa de ácido trifluoroacético (5% en volumen/volumen en agua) a -76,54 ppm como referencia. El espectro de 19F RMN observado se reproduce en la Figura 4 (sólo se muestra la parte de la banda 15 central del espectro). La lista completa de picos es -138,4, -139,1, -139,4 (hombro), -14,9, -141,9, -151,8, -152,9, - 154,2, -154,7 (hombro), -156,1 y -156,5 (hombro) ppm.

Cuando se analiza por espectroscopia de infrarrojo de transformada de Fourier la Forma I muestra picos característicos... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'- tet rafl u orofe n oxi )-4-oxo pe nta n o ico.

2. Una forma cristalina según la reivindicación 1, conocida como la Forma I, que comprende picos a 7,7, 14,1, 21,4, 26,6 y 29,4 grados dos theta (± ,1 grados) cuando se analiza por difracción de polvo de rayos X usando radiación de cobre K-alfai (longitud de onda = 1,546 Ángstroms).

3. Una forma cristalina según la reivindicación 1, conocida como la Forma II, que comprende picos a 14,5, 17,3, 22,5, 25, y 26,8 grados dos theta (± ,1 grados) cuando se analiza por difracción de polvo de rayos X usando radiación de cobre K-alfai (longitud de onda = 1,546 Angstroms).

4. Una forma cristalina según la reivindicación 1, conocida como la Forma III, que comprende picos a 7,2 grados dos theta (± ,1 grados) cuando se analiza por difracción de polvo de rayos X usando radiación de cobre K- alfai (longitud de onda = 1,546 Ángstroms).

5. Una forma cristalina según la reivindicación 1, conocida como la Forma I, que comprende un pico a -141,9 ppm cuando se analiza por 19F RMN de fase sólida utilizando una muestra de referencia externa de ácido trifluoroacético (5% volumen/volumen en agua) a -76,54 ppm.

6. Una forma cristalina según la reivindicación 1, conocida como la Forma II, que comprende un pico a -142,2 y -153,4 ppm cuando se analiza por 19F RMN de fase sólida utilizando una muestra de referencia externa de ácido trifluoroacético (5% volumen/volumen en agua) a -76,54 ppm.

7. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina según la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina según la reivindicación 3, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina según la reivindicación 5, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

1. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina según la reivindicación 6, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende además una segunda sustancia farmacológicamente activa.

12. Una forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, para uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas, choque séptico, enfermedades respiratorias, afecciones inflamatorias, enfermedades isquémicas, enfermedades de base inmune, enfermedades autoinmunes, enfermedades óseas, la diabetes de tipo II (a través de la reducción de la resistencia a la insulina), enfermedades neurodegenerativas o para la repoblación de células hematopoyéticas después de la quimioterapia o la terapia de radiación o para prolongar la viabilidad del órgano para uso en trasplantes o para expandir o aumentar la supervivencia de una población de células in vitro, o en el tratamiento y prevención de la fibrosis hepática.