Composiciones farmacéuticas flotantes de liberación controlada.

Composición farmacéutica que comprende una pluralidad de micropartículas revestidas de liberación controlada que comprenden cada una un núcleo flotante,

en la superficie del que se deposita una capa que contiene al menos un principio activo, estando dicha capa revestida con un revestimiento de liberación controlada, caracterizada por el hecho de que dicho núcleo flotante comprende al menos un 50 % en peso de acetato ftalato de celulosa y presenta una densidad aparente después de la sedimentación tal como se describe en la Farmacopea Europea, edición 6.4, en el capítulo 02.09.34, menor o igual que 0,6 g/ml y dichas micropartículas revestidas presentan una densidad aparente después de la sedimentación tal como se describe en la Farmacopea Europea, edición 6.4, en el capítulo 02.09.34, menor o igual que 0,7 g/ml.

Composiciones farmacéuticas flotantes de liberación controlada Sector de la técnica La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas o sistemas flotantes de múltiples partículas y su método de preparación. La invención también se refiere a la aplicación de estos sistemas flotantes para la liberación controlada de sustancias activas farmacéuticas, en particular las que tienen una ventana de absorción situada en la parte superior del estómago.

Estado de la técnica Se han realizado numerosos estudios para mejorar la eficacia de las composiciones farmacéuticas, en particular mediante el control del perfil de liberación de los principios activos farmacéuticos que éstas contienen. Sin embargo, incluso si el tiempo de liberación se puede ampliar o desplazar en gran medida, la duración de la acción de estas preparaciones farmacéuticos, y por lo tanto su eficacia, depende en gran medida del tiempo de permanencia en el estómago, en particular cuando el principio activo se absorbe solamente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. La duración relativamente corta, la gran variabilidad y la no capacidad de predicción del tiempo de permanencia en el estómago son obstáculos importantes para la optimización de la eficacia de estas formas.

Se han propuesto diversas soluciones para aumentar el tiempo de permanencia en el estómago. Se pueden mencionar por ejemplo los sistemas de gastrorretentivos que, en presencia de los fluidos gástricos, se dilatan o se desarrollan lo suficiente como para alcanzar un tamaño superior al de la abertura del píloro, los sistemas mucoadhesivos que se adhieren a la pared del estómago, los sistemas cuya densidad elevada hace que se mantengan en la parte inferior de la bolsa gástrica. Por último, se pueden mencionar los sistemas flotantes cuya densidad baja los mantiene en la parte superior del contenido del estómago.

La solicitud de patente WO 01/58424 (West Pharma) describe un conjunto de partículas flotantes que comprenden un núcleo que contiene un agente activo, además un revestimiento de polímero entérico y además una capa de polvo de quitosano depositado por mezcla, y una capa hidrófoba formada por estearato de magnesio. Los rendimientos de flotación se evalúan con un ensayo en 500 ml de ácido clorhídrico 0, 1 N durante 30 minutos, sin agitación y en ausencia de tensioactivo.

Otros trabajos se han centrado en sistemas flotantes de múltiples partículas. Rouge N. et al. en Pharm. Acta Helv. 73

(2) 81-87 (1998) han descrito minicomprimidos a base de polímero hidrófilo hinchable (HPMC) de 3 mm de diámetro incrustados en una cápsula de gelatina. Otros han preparado micropartículas usando diversos soportes porosos de baja densidad tales como microesferas de policarbonato (Joseph NJ et al. (Journal of Controlled Released (2002) 79, 71-79) , microesferas de silicato de calcio (Jain Sunil K. et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy (2007) 33,

p. 381-391) , partículas de polipropileno (Streubel A. et al. (International Journal of Pharmaceutics 198 (2002) , 279292) , perlas de alginato de calcio (Choi BY et al. (International Journal of Pharmaceutics 239 (2002) 81-91) o perlas de gelatina y caseína (Bulgarelli E. et al., International Journal of Pharmaceutics 198 (2000) , 157-165) .

En la patente FR2263744 (Eisai Co) lo que se usa como soporte flotante son minicomprimidos de poliestireno (6 mm x 9 mm) o granos de arroz inflado, pero el volumen relativamente grande de estos productos no permite usar un gran número de soportes por administración. Además, estos materiales no están homologados para un uso farmacéutico.

Los solicitantes de la Patente de Estados Unidos Nº 5.626.876 (Muller -Lohmann Therapie SystÃme -1997) usan elementos porosos para obtener formas farmacéuticas flotantes. En particular, una de las realizaciones descritas una pluralidad de subsistemas flotantes formados por una partícula de espuma, recubierta por una capa que contiene un principio activo farmacéutico, y opcionalmente uno segunda capa de película que proporciona un control de la liberación. Estas partículas de espuma se basan en los polímeros expandidos de tipo poliestireno, poliamida o polipropileno, comercializados con el nombre comercial Accurel (Annak Company, Chicago ahora Akzo Chemicals) . Estos polímeros no están autorizados para una administración oral y el fabricante los considera microesponjas capaces de absorber varias veces el peso de un líquido que puede ser agua. Por lo tanto, no son flotantes. De hecho, en presencia de un medio líquido, los poros, que son poros abiertos, se rellenan, la densidad del material aumenta y las partículas se hunden. Por lo tanto, un principio activo no se puede depositar más que mediante un proceso en seco, salvo que se deposite previamente sobre su superficie una capa impermeable tal como se menciona en las líneas 55-57 de la columna 2. Además, no se proporciona indicación cuantitativa alguna sobre la capacidad de flotación de los diferentes productos finales que se describen en la patente.

En la solicitud de patente WO 2006/063858 (documento de patente US 2008/0317841 de Grenier et al.) se describen microesferas flotantes formadas por un núcleo que contiene un principio activo farmacéuticamente y una matriz polimérica, rodeadas por una capa intermedia que contiene al menos un excipiente no soluble (hidrófobo o graso) y poroso, preferentemente behenato de glicerol o fosfato de calcio dibásico, y una película formada por un polímero que permite la liberación controlada del principio activo. De nuevo, en la solicitud de patente no se proporciona

indicación cuantitativa alguna de la duración de la flotación de estas micropartículas.

Otra solución para conseguir sistemas flotantes consiste en generar gas in situ para disminuir la densidad de los comprimidos o gránulos (Patente de Estados Unidos Nº 4.844.905, Patente de Estados Unidos Nº 4.101.650, documento de patente WO 2007/010400, Patente de Estados Unidos Nº 6.261.601) . Generalmente estos sistemas incluyen una sal alcalina de carbonato que, en contacto con jugos gástricos ácidos, y, a veces debido a la presencia de un ácido en la formulación, genera dióxido de carbono in situ. Este último está atrapado en la matriz hidrófila gelificada que compone la forma de farmacéutica, basada en polímeros tales como hidroxipropilmetil celulosa, o polisacáridos tales como gomas de xantano, algarroba, guar, o los derivados de quitosano. La solicitud de patente WO 02/105415 describe sistemas monolíticos o de múltiples partículas flotantes efervescentes a base únicamente de semillas de berro Lepidium sativum en polvo. Tales sistemas efervescentes no son deseables porque siempre es muy difícil ajustar con precisión la tasa de efervescencia, especialmente en las micropartículas, y por lo tanto tener una flotabilidad constante y reproducible entre las diferentes partículas.

Por tanto, existe una necesidad real de sistemas flotantes de múltiples partículas, fáciles de poner en práctica y económicos que permitan ajustar, de manera sencilla, precisa y reproducible, el perfil de liberación con un tiempo de permanencia prolongado en el estómago.

Objeto de la invención El mérito de la solicitante es que ha respondido a esta necesidad mediante composiciones farmacéuticas que comprenden una pluralidad de micropartículas que comprenden cada una un núcleo de flota en el que se deposita una capa de principio activo revestido con una capa de revestimiento de liberación controlada.

La composición farmacéutica de la invención es multiparticulada, es decir, está formada por un gran número de micropartículas (por ejemplo varios cientos o incluso varios miles) . Esta multiplicidad garantiza estadísticamente una buena reproducibilidad de la cinética de tránsito del principio activo a través del tracto gastrointestinal, lo que da como resultado un mejor control de la biodisponibilidad y por lo tanto una eficacia mayor. Teniendo en cuenta esta pluralidad de micropartículas, es fácil combinar micropartículas que contienen diferentes principios activos, pudiendo ser cada uno liberado con una cinética diferente e independiente de los otros.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una pluralidad de micropartículas revestidas con una capa de liberación controlada que comprende cada una un núcleo flotante en la superficie de la que se deposita una carta que contiene al menos un principio activo, estando dicha capa revestida con una capa de liberación controlada, caracterizada por el hecho de que dicho núcleo flotante comprende al menos un 50 % en peso de acetato ftalato de celulosa y presenta una densidad aparente después de la sedimentación tal como se... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende una pluralidad de micropartículas revestidas de liberación controlada que comprenden cada una un núcleo flotante, en la superficie del que se deposita una capa que contiene al menos 5 un principio activo, estando dicha capa revestida con un revestimiento de liberación controlada, caracterizada por el hecho de que dicho núcleo flotante comprende al menos un 50 % en peso de acetato ftalato de celulosa y presenta una densidad aparente después de la sedimentación tal como se describe en la Farmacopea Europea, edición 6.4, en el capítulo 02.09.34, menor o igual que 0, 6 g/ml y dichas micropartículas revestidas presentan una densidad aparente después de la sedimentación tal como se describe en la Farmacopea Europea, edición 6.4, en el capítulo 02.09.34, menor o igual que 0, 7 g/ml.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que los núcleos flotantes son porosos y presentan una flotabilidad F, medida con el ensayo de flotabilidad, mayor o igual que un 50 % después de 1 hora.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada por el hecho de que el núcleo flotante presenta una porosidad cerrada mayor o igual que 0, 2.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el

hecho de que dichos núcleos flotantes presentan una resistencia mecánica, medida con el ensayo de friabilidad que se define en la descripción, inferior a un 30 %.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por el hecho de que el diámetro medio equivalente en volumen de dichos núcleos flotantes está comprendido en uno de 25 los intervalos siguientes de 50 a 500 μm, de 500 a 1000 μm o de 1000 a 4000 μm.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por el hecho de que dichos núcleos flotantes son gránulos de acetato ftalato de celulosa.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de que dichos núcleos flotantes son gránulos de acetato ftalato de celulosa, comprendiendo dicho acetato ftalato de celulosa de un 30 a un 36 % de gropos ftalato, de un 21, 5 a un 26 % de acetato, un contenido máximo de agua de un 0, 5 % en peso y un contenido máximo de un 0, 3 % en peso de grupos de ácido libre.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por el hecho de que el revestimiento de liberación controlada comprende:

- de un 50 a un 90 % de polímero P1 insoluble en agua.

40. de un 2 a un 25 % de polímero P2 hidrosoluble, y -de un 2 a un 20 % de plastificante PL.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 caracterizada por el hecho de que:

-el polímero formador de películas P1 insoluble en agua se elige entre el grupo formado por los derivados no hidrosolubles de la celulosa, en particular etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa; los copolímeros de (met) acrilato de amonio; los copolímeros de etileno y acetato de vinilo; y las mezclas de los mismos; -el polímero P2 soluble en agua se elige entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP) ; los derivados 50 solubles de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa sódica; isomaltosa; maltodextrina; poloxámeros; polietilenglicol; alcohol de polivinilo; copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo; goma de xantano; goma arábiga; goma de carragenano; goma de guar; goma de algarrobo; agar-agar; polidextrosa; los copolímeros de éter de metilvinilo y anhídrido maleico o de ácido maleico; y las mezclas de los mismos, 55 preferentemente siendo este polímero polivinilpirrolidona; y -el plastificante PL se elige entre el grupo que consiste en ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, en particular el sebacato de dibutilo, los ésteres del alcohol cetílico, aceite de ricino, polietilenglicol; y las mezclas de los mismos.

10. Composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, caracterizada por el hecho de que las cantidades de P1, P2 y PL satisfacen las características siguientes: la fracción de masa en peso seco de P1 con respecto a la masa total del revestimiento está comprendida entre un 40 y un 90 %, la fracción de masa en peso seco P2/P1 + P2 está comprendida entre un 15 y un 60 % y la fracción de masa en peso seco PL/P1 + PL está comprendida entre un 1 y un 30 %.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por el hecho de que el revestimiento de liberación controlada comprende:

- un polímero A seleccionado entre el grupo que consiste en los derivados de celulosa: acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa; los copolímeros del ácido (met) acrílico; acetato ftalato de polivinilo; y las mezclas de los mismos, y -un compuesto B seleccionado entre el grupo que consiste en aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos, y las mezclas de los mismos, -la relación de peso B/A estando comprendida entre 0, 25 y 1, 5, preferentemente entre 0, 5 y 1.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por el hecho de que el revestimiento de liberación controlada comprende un material formado por al menos:

- de un 10 a un 75 % en peso con respecto al peso total de dicho revestimiento de al menos un polímero insoluble en agua, que, preferentemente se elige entre etilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de celulosa, copolímeros de (met) acrilato de amonio, ésteres de ácidos poli (met) acrílicos, y las mezclas de los mismos ; -de un 25 a un 90 % en peso con respecto al peso total de dicho revestimiento de al menos un polímero portador de grupos carboxílicos libres que preferentemente se elige entre el o los copolímeros de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo, el o los copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, derivados celulósicos tales como acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato trimelilato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa; goma laca, acetato ftalato de polivinilo; y las mezclas de los mismos; y -de un 0 a un 25 % en peso con respecto al peso total de dicho revestimiento de al menos un plastificante, estando presentes dichos polímeros en una relación de peso [polímero o polímeros portadores de grupos carboxílicos libres / polímero o polímeros insolubles en agua] al menos igual a 0, 25.

13. Micropartícula revestida de liberación controlada que comprende un núcleo flotante en la superficie del que se deposita una capa que contiene al menos un principio activo, estando dicha capa revestida con un revestimiento de liberación controlada, caracterizada porque dicho núcleo flotante comprende al menos un 50 % en peso de acetato ftalato de celulosa, y presenta una densidad aparente menor o igual que 0, 6 g/ml y dicha micropartícula revestida presenta una densidad aparente menor o igual que 0, 7 g/ml.

14. Micropartícula revestida de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque presenta una flotabilidad F, medida con el ensayo de flotabilidad definido en la descripción, mayor o igual que un 50 % después de 1 hora.

15. Uso de un núcleo formado por acetato ftalato de celulosa para transmitir a una micropartícula que comprende dicho núcleo una flotabilidad F mayor o igual que un 50 % después de 1 hora de acuerdo con el ensayo de flotación tal como se define en la descripción.