Fabricación de vacunas amplificadoras que tienen dosis de antígeno reducidas.

Un procedimiento de fabricación de una vacuna, en el que la vacuna comprende toxoide diftérico y toxoide tetánico,

y en el que el procedimiento comprende las etapas de combinar (i) un primer volumen que comprende toxoide diftérico y toxoide tetánico a una relación de difteria: tétanos entre 2 : 1 y 3 : 1 (medida en unidades Lf) con (ii) un segundo volumen que comprende toxoide tetánico pero no toxoide diftérico.

Fabricación de vacunas amplificadoras que tienen dosis de antigeno reducidas Campo técnico

La presente invención pertenece al campo de la fabricación de vacunas de combinación, es decir vacunas que contienen inmunógenos mezclados de más de un patógeno, de tal forma que la administración de la vacuna puede inmunizar a un sujeto simultáneamente contra más de un patógeno.

Técnica antecedente

En 25, se patentaron dos vacunas amplificadoras para adolescentes en EE.UU.: BOOSTRA y ADACEL [1], Ambas vacunas contienen toxoide diftérico, toxoide tetánico y antígenos de pertussis acelular. Una característica común de estas dos vacunas es que, en relación con sus homólogos pediátricos, tienen menor dosis de antlgeno, por ejemplo, el contenido en toxoide diftérico de BOOSTRIX es 1 veces menor que en los productos INFANRIX, y en ADACEL es 7,5 veces menor que en DAPTACEL. Por otra parte, también se altera la relación de componentes antigénicos. En particular, la relación de toxoides diftéricos y tetánicos es de 2,5 : 1 en los productos INFANRIX, aunque es de 1 : 2 en el producto BOOSTRIX, y es de 3 : 1 en el producto DAPTACEL, aunque es de 1 : 2,5 en el producto ADACEL.

Así pues, estas vacunas amplificadoras muestran una gran reducción en la dosis de toxoide diftérico, tanto en cantidades absolutas como también en relación con el contenido en toxoide tetánico.

Es un objeto de la invención proporcionar procedimientos adicionales y mejorados para la fabricación de composiciones de vacuna de este tipo.

Descripción detallada de la invención

en vez de fabricar composiciones de vacuna amplificadora mediante un procedimiento que implica mezclar antígenos individuales de la difteria y del tétanos, la invención usa (i) un primer volumen que comprende tanto toxoide diftérico como toxoide tetánico, y (ii) un segundo volumen que comprende toxoide tetánico sin toxoide diftérico. Esta disposición facilita la fabricación conveniente de ambas vacunas pediátricas y para adolescentes a partir de los mismos volúmenes: el primer volumen puede tener una relación difteria : tétanos que es adecuada para vacunas pediátricas, y el segundo volumen se puede usar para reducir la cantidad relativa de toxoide diftérico, como se encuentra en las vacunas para adolescentes.

Así pues, un solo volumen puede cumplir dos funciones para un fabricante de vacunas, lo que puede simplificar las cosas. Por ejemplo, se puede preparar un volumen mixto de difteria / tétanos y analizarlo para detectar los parámetros de liberación clínicos (esterilidad, potencia, contenido en antígenos, etc.) y después mantener en almacenamiento. Si se requiere una vacuna pediátrica, entonces se puede usar el volumen sin ajuste adicional de la relación de difteria / tétanos, pero si se requiere una vacuna para adolescentes entonces no hay que preparar materiales adicionales de difteria. El volumen de toxoide diftérico monovalente no se tiene que preparar, ni analizar, ni almacenar, simplificando de esta forma el procedimiento de fabricación. Con un volumen mezclado de difteria / tétanos en almacenamiento, el fabricante puede preparar fácilmente vacunas pediátricas; almacenando de forma adicional un volumen monovalente de toxoide tetánico para suplementar el volumen de difteria / tétanos, el fabricante puede cambiar fácilmente entre formulaciones pediátricas y para adolescentes sin la necesidad de un volumen monovalente de toxoide diftérico separado, por ejemplo, dependiendo de los cambios a demanda de los profesionales de la salud.

Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una vacuna, en el que la vacuna comprende toxoide diftérico y toxoide tetánico y, en el que el procedimiento comprende las etapas de combinar (i) un primer volumen que comprende toxoide diftérico y toxoide tetánico con (ii) un segundo volumen que comprende toxoide tetánico, pero no toxoide diftérico.

La vacuna puede comprender antígenos adicionales, tales como antígenos de pertussis acelular, antígenos de poliovirus inactivados, etc. Estos antígenos adicionales se pueden usar en el procedimiento como volúmenes separados, y / o pueden estar presentes en el primer y / o segundo volumen en el inicio del procedimiento.

La vacuna puede comprender un adyuvante, tal como un adyuvante que comprende una o más sales de aluminio, por ejemplo, hidróxido de aluminio. Los adyuvantes se pueden usar en el procedimiento como volúmenes separados, y / o pueden estar presentes en el primer y / o segundo volumen antes del inicio del procedimiento.

El primer volumen acuoso

El primer volumen usado en los procedimientos de la invención comprende tanto toxoide diftérico como toxoide tetánico.

En el primer volumen los toxoides diftérico y tetánico son adsorbidos preferentemente (más preferentemente totalmente adsorbidos) en un adyuvante de hidróxido de aluminio. La adsorción se puede lograr mediante la 5 preparación de los toxoides por separado, adsorbiendo cada de ellos por separado a un adyuvante de hidróxido de aluminio y, a continuación, mezclando los dos toxoides adsorbidos (opcionalmente con adyuvante adicional y cualquier otro componente deseado) para dar el primer volumen.

El primer volumen puede incluir un conservante, tal como 1-hidroxi-2-fenoxietano (también conocido como "2- hidroxietil fenil éter, 2-fenoxietanol, etilenglicol fenil éter, etc.). Sin embargo, los volúmenes preferidos, están 1 libres de conservantes, y, en particular, están libres de 1-hidroxi-2-fenoxietano. Sin embargo, si el primer volumen contiene 1-hidroxi-2-fenoxietano, su concentración está preferiblemente (a) entre 2,5 mg y 3,5 mg (por ejemplo aproximadamente 3 mg) por cada 1 Lf de toxoide diftérico, y / o (b) entre 7 mg y 8 mg (por ejemplo aproximadamente 7,5 mg) por cada 1 Lf de toxoide tetánico. En el primer volumen se puede usar una concentración de 1-hidroxi-2-fenoxietano de entre 3 g / I y 8 g / I (por ejemplo, entre 4g/l-6g/l, o 15 aproximadamente 5 g /1). El primer volumen está libre de conservantes mercuriales (por ejemplo timerosal).

La relación (medida en unidades Lf) de toxoide diftérico a toxoide tetánico en el primer componente es entre 2 : 1 y 3 : 1, y preferiblemente es de aproximadamente 2,5 : 1.

La concentración de toxoide diftérico y toxoide tetánico en el primer volumen puede ser como sigue, expresado por mililitros (±1%): 167 Lf de toxoide diftérico; y 67 Lf de toxoide tetánico. Como alternativa, las concentraciones de 2 toxoides pueden ser fracciones de estos valores, siempre que las proporciones relativas (la relación) permanezcan ¡guales, por ejemplo como se puede obtener por dilución simple.

El primer volumen puede incluir compuestos adicionales, además de los toxoides, adyuvante y conservante opcional. En particular, puede comprender cloruro de sodio y / o el formaldehído residual. Se prefiere una concentración de cloruro sódico de entre 5 mg y 6 mg por 1 Lf de toxoide diftérico, por ejemplo, entre 8 mg / mi y 9 25 mg / mi (por ejemplo, aproximadamente 8,5 mg / mi).

El primer volumen está preferiblemente libre de polisorbato 8.

El segundo volumen acuoso

El segundo volumen usado en los procedimientos de la invención comprende toxoide tetánico, pero está libre de toxoide diftérico.

El toxoide tetánico en el segundo volumen puede ser adsorbido sobre un adyuvante de hidróxido de aluminio. Preferiblemente, sin embargo, el toxoide tetánico está libre de adyuvantes, y en particular está libre de sal (es) de aluminio. SI el toxoide tetánico en el segundo volumen es adsorbido a un adyuvante de hidróxido de aluminio, entonces un procedimiento de la Invención puede implicar una etapa inicial de: preparación del segundo volumen mediante la combinación de una preparación de toxoide tetánico libre de aluminio con un adyuvante de hidróxido de 35 aluminio. Antes de ser usado en un procedimiento de la invención, el adyuvante y el toxoide combinados se pueden dejar durante un período de tiempo para permitir la adsorción.

El segundo volumen puede incluir un conservante, tal como 1-hidroxi-2-fenoxietano. Sin embargo, los volúmenes preferidos están libres de conservantes, y, en particular, están libres de 1-hidroxi-2-fenoxietano. El segundo volumen es libre de conservantes mercuriales (por ejemplo timerosal).

El segundo volumen está preferentemente libre de polisorbato 8.

Toxoides diftéricos

La difteria está producida por Corynebacterium diphtheriae, una bacteria aeróbica Gram-positivo no formadora de esporas. Este organismo expresa una exotoxina de ADP-ribosilación codificada por profago ('toxina de la difteria1), que se puede tratar (por ejemplo, usando formaldehído) para... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de una vacuna, en el que la vacuna comprende toxoide diftérico y toxoide tetánico, y en el que el procedimiento comprende las etapas de combinar (i) un primer volumen que comprende toxoide diftérico y toxoide tetánico a una relación de difteria: tétanos entre 2 : 1 y 3 : 1 (medida en unidades Lf) con

(ii) un segundo volumen que comprende toxoide tetánico pero no toxoide diftérico.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la vacuna comprende también uno o más antígenos de pertussis acelular, por ejemplo, que incluye toxina de pertussis inactivada, hemaglutinina filamentosa y pertactina.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la toxina pertussis inactivada, hemaglutinina filamentosa y pertactina están presentes a una relación de 8 : 8 : 3 (medido en peso).

4. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que la vacuna comprende también antigenos de poliovirus inactivado (IPV) por ejemplo, antigenos de IPV de cada de una cepa de poliovirus tipo 1, una cepa de poliovirus tipo 2 y una cepa de poliovirus tipo 3.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que los antígenos de IPV están presentes a una relación Tipo 1:2: 3 de 5 : 1 : 4 (medido por DU).

6. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que la vacuna comprende uno o más adyuvantes de sales de aluminio, por ejemplo, en el que la vacuna comprende un adyuvante de hidróxido de aluminio y, opcionalmente, comprende, además, un adyuvante de fosfato de aluminio.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la vacuna no comprende ningún adyuvante de fosfato de

aluminio.

8. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que los toxoides diftérico y tetánico en el primer volumen se adsorben sobre un adyuvante de hidróxido de aluminio.

9. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el primer volumen está libre de conservantes mercuriales.

1. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el primer volumen incluye un conservante por ejemplo, 1-hidroxi-2-fenoxietano.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el primer volumen incluye aproximadamente 5 g / I de 1- hidroxi-2-fenoxietano.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el primer volumen está libre de conservantes.

13. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el toxoide diftérico y el toxoide tetánico en el primer volumen están presentes a una relación de difteria : tétanos de aproximadamente de 2,5 : 1 (medida en unidades Lf).

14. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el primer volumen incluye entre 5 mg y 6 mg de cloruro de sodio por 1 Lf de toxoide diftérico y / o está libre de polisorbato 8.

15. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el segundo volumen está libre de sales de aluminio y / o está libre de conservantes mercuriales y / o está libre de conservantes y / o está libre de polisorbato 8.

16. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que la vacuna tiene un contenido en AI3+ de entre ,25 mg / mi y 1,5 mg / mi, por ejemplo un contenido en AI3+ de aproximadamente ,6 mg / mi.

17. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, que comprende además una etapa de envasado de la vacuna en recipientes, por ejemplo, en elque el recipiente es un vial o en el que el recipiente es una jeringa.

18. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, en el que la vacuna tiene (i) el siguiente contenido por mililitro: 5 Lf de toxoide diftérico; 1 Lf de toxoide tetánico; 16 pg de toxina pertussis inactivada; 16 pg de hemaglutinina filamentosa; 5 pg pertactina o (ii) el siguiente contenido por mililitro: 5 Lf de toxoide diftérico; 1 Lf de toxoide tetánico; 16 pg de toxina pertussis inactivada; 16 pg de hemaglutinina filamentosa; 5 pg de pertactina; 8 DU de poliovirus de la cepa Mahoney; 16 DU de poliovirus de la cepa MEF1; y 64 DU poliovirus de la cepa Saukett.

19. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que la vacuna está libre de conservantes.