Ésteres de metronidazol para el tratamiento de la rosácea.

Compuesto seleccionado a partir del compuesto de fórmula (I) siguiente:**Fórmula**

y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ésteres de metronidazol para el tratamiento de la rosácea

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), y a sus usos como un medicamento, especialmente en el tratamiento y/o prevención de la rosácea.

La rosácea es una dermatosis inflamatoria crónica progresiva común asociada a la relajación vascular. Afecta principalmente a la parte central de la cara y se caracteriza por enrojecimiento de la cara o sofocos, eritema facial, pápulas, pústulas, telangiectasia y en ocasiones lesiones oculares conocidos como rosácea ocular. En los casos graves, especialmente en los hombres, el tejido blando de la nariz puede hincharse y producir una hinchazón bulbosa conocida como rinofima. La rosácea se desarrolla durante varios años a través de episodios que se agravan por diversos estímulos, tales como las variaciones de temperatura, el alcohol, las especias, la exposición a la luz solar o las emociones.

La rosácea se clasifica en cuatro subtipos en función de diversas características clínicas (Wilkin J. et al., JAAD, 22, 46: 584-587).

Las características principales (rubores por la histamina, eritema persistente, pápulas y pústulas, y telangiectasia) y las características secundarias (sensación de ardor o escozor, placas, aspecto seco de la piel, edema, manifestaciones oculares, cambios fimatosos) de la rosácea se observan a menudo en combinación. Los modos más frecuentes de exteriorización o las combinaciones de signos se reagrupan temporalmente en subtipos específicos, que se describen a continuación. Cada categoría comprende el número mínimo de señales que son suficientes para hacer un diagnóstico del subtipo correspondiente (aunque los modos de exteriorización no se limitan necesariamente a estos signos), y es posible que los pacientes presenten simultáneamente características que sugieren más de un subtipo de la rosácea.

Subtipo 1: Rosácea eritematotelangiectásica

La rosácea eritematotelangiectásica se caracteriza principalmente por rubores por la histamina y eritema facial central persistente. La presencia de telangiectasias es frecuente, pero no es esencial para el diagnóstico de este subtipo. Un edema facial central, sensaciones de ardor y escozor y enrojecimiento o descamación también se observan ocasionalmente. Los antecedentes de rubores por la histamina solo son frecuentes en el caso de pacientes que padecen rosácea eritematotelangiectásica.

Subtipo 2: Rosácea papulopustular

Rosácea papulopustular se caracteriza por eritema facial central persistente y por pápulas y/o pústulas transitorias distribuidas en el centro de la cara. Sin embargo, las pápulas y pústulas pueden afectar también a las regiones periorificiales (es decir, las zonas perioral, perinasal o perioculares). El subtipo papulopustular se asemeja al acné común, pero sin comedones. La rosácea y el acné pueden coexistir, y, además de las pápulas y pústulas que se asemejan a la rosácea, los pacientes afectados posiblemente también tendrán comedones. Los pacientes que padecen rosácea papulopustular ocasionalmente se quejan de ardor y escozor.

Este subtipo se observa a menudo antes o al mismo tiempo que el subtipo 1 (incluida la presencia de telangiectasias). Estando enmascarado el riesgo de telangiectasias por el eritema persistente y las pápulas o pústulas.

Subtipo 3: Rosácea fimatosa

La rosácea fimatosa se manifiesta por engrasamiento de la piel, nodulos con una superficie irregular y tumefacción. La rinofima es la presentación más común, pero la rosácea fimatosa puede afectar a otras regiones, incluyendo el mentón, la frente, las mejillas y las orejas. En el caso de pacientes que padecen este subtipo, la presencia de aberturas foliculares agrandados y prominentes se describe ocasionalmente en la región afectada, como telangiectasias.

Este subtipo se observa a menudo antes o al mismo tiempo que el subtipo 1 o 2 (incluida la presencia de eritema persistente, telangiectasias, pápulas y pústulas). En el caso de rinofima, estos riesgos de estigmas adicionales se acentúan especialmente en la región nasal.

Subtipo 4: Rosácea ocular (o rosácea oftálmica)

El diagnóstico de la rosácea ocular debe estar previsto cuando un paciente tiene uno o más de los siguientes signos y síntomas oculares: aspecto lloroso o enrojecido (hiperemia conjuntival ¡nterpalpebral), sensación de la presencia de un cuerpo extraño, de ardoro escozor, sequedad, picazón, fotosensibilidad, visión borrosa, telangiectasias de la conjuntiva y del borde del párpado, o eritema del párpado y eritema periocular. La blefaritis, conjuntivitis y la irregularidad de los bordes de los párpados son otros signos que pueden detectarse. Un calacio o una infección estafilocócica crónica que se manifiesta por un orzuelo y cuya causa es una disfunción de las glándulas de

Meibomio es un signo frecuente de afección ocular relacionada con la rosácea. Algunos pacientes se quejan de una disminución de la agudeza visual, que es debida a complicaciones corneales (queratitis punteada, infiltrados corneales/úlceras corneales o queratitis marginal). Por sí mismo, el tratamiento de la rosácea cutánea puede quedar sin efecto sobre el riesgo de disminuir la agudeza visual asociada a la rosácea ocular, y posiblemente se requiera un enfoque oftalmológico.

Por último, existen otras formas más raras de rosácea (variantes), en particular la rosácea granulomatosa.

El diagnóstico de la rosácea ocular es el realizado con más frecuencia cuando se detectan también signos y síntomas cutáneos. Sin embargo, no es necesario que los signos y síntomas cutáneos estén presentes para hacer el diagnóstico, y estudios a pequeña escala sugieren que hasta el 2% de los pacientes que padecen rosácea ocular pueden desarrollar signos y síntomas oculares antes de que aparezcan manifestaciones cutáneas. Las lesiones cutáneas son las primeras en aparecer en el caso de aproximadamente la mitad de estos pacientes, y las manifestaciones de los dos tipos se producen simultáneamente en una minoría de ellos.

La rosácea generalmente ocurre entre las edades de 25 y 7 años, y es mucho más frecuente en personas con tez clara. Afecta más especialmente a las mujeres, a pesar de esta dolencia es generalmente más grave en el caso de los hombres.

La patogenia de la rosácea es poco conocida, y puede involucrar a varios factores. Estos son, por ejemplo, los factores vasculares (reactividad vascular anormal), factores inmunitarios, o alternativamente factores exógenos tales como la presencia de microorganismos foliculares tales como bacterias y ácaros Demodex folliculorum (Diamantis S. & Waldorf H. A., J. Dermatol Drug., 26 , 5: 8-12 ; Wilkin J. K., Arch. Dermatol., 1994, 13: 359-362; Buechner S. A., Dermatology, 25, 21: 1-18 ).

Tradicionalmente, la rosácea es tratada por vía oral o tópica. Entre los agentes que tienen una autorización de comercialización para la indicación "rosácea" son metronidazol tópico y doxiciclina oral (Cribier B., La rosacée, Masson-Eticom, París, 22).

Los tratamientos orales a largo plazo con derivados de tetraciclina son problemáticas por muchas razones, en particular a causa de sus efectos secundarios significativos. La administración oral de tetraciclinas, especialmente doxiciclina, puede provocar fotosensibilidad, o incluso fototoxicidad a y por encima de 1 mg/día (Layton A. M., Cunliffe W. J. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a dose-related phenomenon. Clin. Exp. Dermatol. 1993; 18:425-427), o alternativamente trastornos gastrointestinales (Maibach H. Second-generation tetracyclines, a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991; 48:411-417).

Además, estos tratamientos no permiten tratar con eficacia y/o evitar todos los síntomas asociados a la rosácea. Teniendo en cuenta la naturaleza crónica de la rosácea, con unas características típicas de remisión y empeoramiento, un tratamiento ideal requiere el uso que puede prolongarse, de manera segura y eficaz.

La solicitud de patente WO 2/7429 describe el uso de por lo menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (FAINE) para el tratamiento de la rosácea. Este compuesto puede ser especialmente piroxicam, aspirina, ibufenaco o naproxeno. Se puede usar opcionalmente en combinación con un nitroimidazol. El uso simultáneo de un FAINE y de un nitroimidazol tiene, sin embargo, efectos secundarios apreciables, especialmente efectos gastrointestinales y renales asociados al uso de metronidazol como nitroimidazol ( D.l. Edwards, Br. J. Vener. Dis 198; 56 285-29), o úlceras asociadas al uso de un FAINE (C. J. Hawkey, J. Rheumatology, 22; 29: 4; 65-652).

Hay por tanto necesidad de agentes activos que son eficaces... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado a partir del compuesto de fórmula (I) siguiente:

(I)

y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, para su uso en la prevención y/o tratamiento de la rosácea.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizado por que la sal del compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre las sales de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado por que el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre:

- ácidos Inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido bromhídrlco;

- y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido maleico, ácido hldroxlmalelco, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido múcico, ácido glucónlco, ácido benzoico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido fenllacétlco, ácido metansulfónico , ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido aspártico, ácido glutámico y ácido ascórbico.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizado por que se selecciona de entre el compuesto de fórmula (I), el hidrocloruro del compuesto de fórmula (I), el citrato del compuesto de fórmula (I), el salicilato de el compuesto de fórmula (I) y el benzoato del compuesto de fórmula (I).

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que es [2-(2,6- diclorofenilaminojfeniljacetato de 2-(2-metil-5-nitroimidazol-1-il)etilo.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7,caracterizado por que está en una composición farmacéutica para aplicación tópica.

9. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado por que la composición farmacéutica está en forma de una solución, un gel o una emulsión.

1. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que está presente en una cantidad de entre ,1% y 1% en peso con respecto al peso total de la composición.