Ésteres de metronidazol para el tratamiento de la rosácea.

Compuesto seleccionado entre el compuesto de la fórmula (I) que sigue:

**Fórmula**

sus enantiómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.

Ésteres de metronidazol para el tratamiento de la rosácea La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) como un medicamento, especialmente en el tratamiento y/o prevención de la rosácea y en el tratamiento y/o prevención de patologías inflamatorias.

La rosácea es una dermatosis inflamatoria común crónica progresiva asociada con relajación vascular. Afecta principalmente a la parte central de la cara y se caracteriza por el enrojecimiento de la cara o sofocos, eritema facial, pápulas, pústulas, telangiectasia y ocasionalmente lesiones oculares conocidas como rosácea ocular. En casos graves, especialmente en hombres, el tejido blando de la nariz se puede hinchar y producir un hinchamiento bulboso conocido como rinofima. La rosácea se desarrolla a lo largo de varios años a través de episodios que empeoran por diversos estímulos tales como variaciones de temperatura, alcohol, especias, exposición a la luz solar, o emociones.

La rosácea se clasifica en cuatro subtipos en función de diversas características clínicas (Wilkin J. et al., JAAD, 2002, 46: 584-587) .

Las características primarias (rubefacción inducida por histamina, eritema persistente, pápulas y pústulas, y telangiectasia) y las características secundarias (sensación de ardor o escozor, placas, aspecto seco de la piel, edema, manifestaciones oculares, cambios fimatosos) de la rosácea, se observan a menudo en combinación. Los modos de exteriorización o combinaciones de signos más comunes se reagrupan temporalmente en subtipos específicos, que se describen a continuación. Cada categoría comprende el número mínimo de signos que son suficientes para hacer un diagnóstico del correspondiente subtipo (aunque los modos de exteriorización no se limitan necesariamente a estos signos) , y es posible que los pacientes presenten simultáneamente características que sugieren más de un subtipo de rosácea.

Subtipo 1: Rosácea eritematotelangiectásica La rosácea eritematotelangiectásica se caracteriza principalmente por rubefacción inducida por histamina y eritema facial central persistente. La presencia de telangiectasias es común, pero no es esencial para el diagnóstico de este subtipo. Se observan también ocasionalmente edema facial central, sensaciones de ardor y escozor, y rubefacción o descamación. Antecedentes sólo de rubefacción inducida por histamina son comunes en el caso de pacientes que sufren rosácea eritematotelangiectásica.

Subtipo 2: Rosácea papulopustular La rosácea papulopustular se caracteriza por eritema facial central persistente y por pápulas y/o pústulas transitorias distribuidas en el centro de la cara. Sin embargo, las pápulas y pústulas pueden afectar también a las regiones periorificiales (esto es las áreas periorales, perinasales o perioculares) . El subtipo papulopustular se parece al acné común, pero los comedones están ausentes. La rosácea y el acné pueden coexistir, y además de las pápulas y pústulas que se parecen a la rosácea, los pacientes afectados pueden tener también comedones. Los pacientes que sufren de rosácea papulopustular ocasionalmente se quejan de sensaciones de ardor y escozor.

Este subtipo se observa a menudo antes que o al mismo tiempo que el subtipo 1 (incluyendo la presencia de telangiectasias) . El riesgo de telangiectasias puede ser enmascarado por el eritema persistente y las pápulas o pústulas.

Subtipo 3: Rosácea fimatosa La rosácea fimatosa se manifiesta por engrosamiento de la piel, nódulos con una superficie irregular y tumefacción. La rinofima es la presentación más común, pero la rosácea fimatosa puede afectar a otras regiones, incluyendo la barbilla, la frente, las mejillas y las orejas. En el caso de pacientes que sufren este subtipo, se describe ocasionalmente la presencia de aperturas foliculares alargadas y prominentes en la región afectada, como son las telangiectasias.

Este subtipo se observa a menudo antes que o al mismo tiempo que el subtipo 1 o 2 (incluyendo la presencia de eritema persistente, telangiectasias, pápulas y pústulas) . En el caso de rinofima, estos riesgos de estigmas adicionales son particularmente pronunciados en la región nasal.

Subtipo 4: Rosácea ocular (o rosácea oftálmica)

El diagnóstico de rosácea ocular se debe plantear cuando un paciente tiene uno o más de los siguientes signos y síntomas oculares: aparición de lagrimeo o enrojecimiento (hiperemia conjuntival interpalpebral) , sensación de presencia de un cuerpo extraño, de ardor o escozor, sequedad, picor, fotosensibilidad, visión borrosa, telangiectasias de la conjuntiva y del borde del párpado, o eritema del párpado y eritema periocular. Otros signos que se pueden detectar son blefaritis, conjuntivitis e irregularidad de los bordes del párpado. Es un signo frecuente

de afección ocular relacionada con la rosácea, un chalazión o una infección estafilocócica puesta de manifiesto por un orzuelo y cuya causa es una disfunción de las glándulas meibomianas. Algunos pacientes se quejan de una reducción en la agudeza visual, que es debida a complicaciones de la córnea (queratitis puntiforme, infiltrados corneales/úlceras corneales o queratitis marginal) . Por sí mismo, el tratamiento de la rosácea cutánea puede no tener ningún efecto sobre el riesgo de reducción de la agudeza visual asociado con la rosácea ocular, y es posible que se necesite un enfoque oftalmológico.

Finalmente, existen otras formas más raras de rosácea (variantes) , en particular la rosácea granulomatosa.

El diagnóstico de la rosácea ocular se hace muy frecuentemente cuando se detectan también signos y síntomas cutáneos. Sin embargo, no es necesario que estén presentes los signos y síntomas cutáneos para hacer el diagnóstico, y estudios a pequeña escala dan a entender que hasta el 20 % de los pacientes que sufren rosácea ocular pueden desarrollar signos y síntomas oculares antes de que aparezcan las manifestaciones cutáneas. Las lesiones cutáneas son las primeras que aparecen en el caso de aproximadamente la mitad de estos pacientes, y manifestaciones de los dos tipos aparecen simultáneamente en una minoría de ellos.

La rosácea generalmente aparece entre los 25 y 70 años, y es mucho más común en personas de tez blanca. Afecta más particularmente a las mujeres, aunque esta afección es generalmente más severa en el caso de los hombres.

La patogénesis de la rosácea no se conoce bien, y puede incluir varios factores. Esto son, por ejemplo, factores vasculares (reactividad vascular anormal) , factores inmunes, o alternativamente factores exógenos tales como la presencia de microorganismos foliculares tales como bacterias y ácaros Demodex folliculorum (Diamantis S. & Waldorf H.A., J. Drug Dermatol., 2006, 5: 8-12; Wilkin J.K., Arch. Dermatol., 1994, 130: 359-362; Buechner S.A., Dermatology, 2005, 210: 100-108) .

Además, estudios, especialmente estudios clínicos, tienden a indicar que la rosácea es una patología inflamatoria (McKeage et al., Am. J. Clin. Dermatol. 2010; 11 (3) : 217-22) .

Convencionalmente, la rosácea se trata oral o tópicamente. Entre los agentes que tienen una autorización de comercialización para la indicación de la "rosácea" están el metronidazol tópico y la doxiciclina oral (Cribier B., La rosacée, Masson-Eticom, Paris, 2002) .

Los tratamientos orales a largo plazo con derivados de tetraciclina son problemáticos por muchas razones, en particular debido a sus importantes efectos secundarios. La administración oral de tetraciclinas, especialmente doxiciclina, puede inducir fotosensibilidad, o incluso fototoxicidad a dosis de 100 mg/día y superiores (Layton A.M., Cunliffe W.J. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a dose-related phenomenon. Clin. Exp. Dermatol. 1993; 18:425-427) , o alternativamente trastornos gastrointestinales (Maibach H. Second-generation tetracyclines, a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991; 48:411-417) .

En adición, estos tratamientos no permiten que se puedan tratar y/o prevenir eficazmente todos los síntomas asociados con la rosácea. Considerando la naturaleza crónica de la rosácea, con un perfil típico de remisión y exacerbación, un tratamiento ideal requiere un uso que puede ser prolongado, de una manera segura y eficaz.

La solicitud de patente WO 02/74290 describe el uso de al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE, del inglés NSAID) para el tratamiento de la rosácea. Este compuesto puede ser especialmente piroxicam, aspirina, ibufenaco o naproxeno. Este compuesto se puede usar opcionalmente en combinación con un nitroimidazol. El uso simultáneo de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y de un nitroimidazol... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado entre el compuesto de la fórmula (I) que sigue:

** (Ver fórmula) **

sus enantiómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.

2. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la rosácea.

3. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de patologías inflamatorias.

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal del compuesto de la fórmula (I) o de uno de sus enantiómeros se selecciona entre las sales de este compuesto o de uno de sus enantiómeros con un ácido farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido farmacéuticamente aceptable se selecciona entre:

- ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido bromhídrico;

- y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido múcico, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido salicílico, ácido aspártico, ácido glutámico y ácido ascórbico.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se selecciona entre el compuesto de la fórmula (I) , el hidrocloruro del compuesto de la fórmula (I) , el citrato del compuesto de la fórmula (I) , el salicilato del 20 compuesto de la fórmula (I) , el benzoato del compuesto de la fórmula (I) , y los enantiómeros S de estos compuestos.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es 2- (2-metil-5-nitroimidazol-1-il) etil (S) 2- (4-isobutilfenil) propionato.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque está en una composición farmacéutica para aplicación tópica.

9. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque la composición farmacéutica está en la forma de una solución, un gel o una emulsión.

10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque está presente en una cantidad entre 0, 001 % y 10 % en peso con respecto al peso total de la composición.

11. 2- (2-Metil-5-nitroimidazol-1-il) etil (S) -2- (4-isobutilfenil) propionato de estructura correspondiente a la fórmula (Ia) :

** (Ver fórmula) **

y sus sales farmacéuticamente aceptables.