Eprotiroma para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos capilares y composiciones de la misma.

Eprotiroma para su uso en la prevención y/o tratamiento de pérdida del cabello en un mamífero.

Eprotiroma para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos capilares y composiciones de la misma.

La presente invención proporciona procedimientos para prevenir y/o tratar trastornos capilares, en particular para prevenir y/o tratar la aparición de canas y/o la pérdida del cabello, incluyendo detener y/o invertir la pérdida del cabello y promover el crecimiento del cabello, en un mamífero. Además, la presente invención se refiere a la eprotiroma, así como composiciones farmacéuticas que contienen eprotiroma y excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos capilares.

Antecedentes de la Invención [0002] La pérdida del cabello es un problema común no sólo en los hombres, sino también en las mujeres. La pérdida del cabello se produce, por ejemplo, debido a procesos fisiológicos o patológicos o es promovida por fármacos, por ejemplo, retinoides, agentes quimioterapéuticos, agentes reductores del colesterol, etc., usados en indicaciones tales como el cáncer. En muchos casos los pacientes no sólo padecen pérdida del cabello, sino también hay una falta de nuevo crecimiento del pelo. Ambos defectos pueden conducir a una calvicie parcial o total.

Se sabe bien que el pelo crece en ciclos que incluyen diferentes fases. Las principales fases son la fase de crecimiento (anágena) , la fase de involución o regresión (catágena) y la fase de descanso o reposo (telógena) . Durante la fase anágena la raíz del pelo se divide rápidamente, conduciendo a la elongación del tallo piloso. La fase catágena más bien corta es una fase de transición en la que se señala el final del crecimiento activo de un cabello. Finalmente, la fase telógena es la fase de reposo en la que se cae el pelo.

Agentes terapéuticos usados comercialmente para el tratamiento de la pérdida del cabello son minoxidilo (Rogain®) , un abridor del canal de potasio, y finasterida (Propecia®) , un inhibidor de la 5α-reductasa. Sin embargo, estos agentes son únicamente de eficacia limitada.

Por otra parte, se ha demostrado en la bibliografía que los agonistas de los receptores de hormonas tiroideas están vinculados con el crecimiento del cabello. Se conocen dos hormonas tiroideas naturales, concretamente tiroxina o 3, 5, 3', 5'-tetrayodo-L-tironina (T4) y tironina o 3, 5, 3'-triyodo-L-tironina (T3) . T3 es la forma biológica más activa. Difiere de T4 en la ausencia del 5' yodo. Puede producirse directamente desde la glándula tiroides o puede obtenerse por desyodación de T4 con la ayuda de dos enzimas desyodinasa.

El uso de T3 o T4 para estimular o mejorar el crecimiento del cabello se ha reivindicado en el documento WO96/25943. La deficiencia tiroidea relacionada con anormalidades del cabello se ha conocido durante mucho tiempo (Messenger, Br. J. Dermatol. 2000, 142: 633-634) . Se han localizados receptores nucleares de hormonas tiroideas (TR) en los folículos pilosos humanos. Se detectaron TR inmunorreactivos en los núcleos de la células de la vaina externa de la raíz, células de la papila dérmica, y células de la vaina fibrosa de los folículos pilosos. El tratamiento de estos tipos celulares con T3 estimulaba la proliferación y/o el metabolismo de todos estos tipos de células significativamente (Ahsan y col., J. Med. Invest., 1998, 44: 179-184) . Un estudio posterior reveló que principalmente el receptor de la hormona tiroidea β1 (TRβ1) se expresa en los folículos pilosos humanos (Billoni y col., Br. J. Dermatol., 2000, 142: 645-652) y que un nivel fisiológico de la T3 libre mejoraba significativamente la supervivencia del cabello humano in vitro en un modelo de cultivo del folículo piloso. In vivo, se demostró que la T3

tópica estimulaba considerablemente la proliferación epidérmica, el engrosamiento dérmico, y el crecimiento del pelo en ratones SKH-1 y ratas CD, ofreciendo una nueva estrategia para el tratamiento de la piel y los trastornos capilares (Safer y col., Thyroid, 2001, 11: 717-724) . En un estudio más reciente, se demostró que tanto T3 como T4 prolongan la duración de la fase anágena en un modelo de cultivo del órgano del cabello humano (van Beek y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93: 4381-4388) . Este hallazgo histomorfométrico, sin embargo, no se tradujo en una elongación del tallo piloso significativamente alterada in vitro. Como se muestra con la tinción de Ki-67/TUNEL, T4 estimulaba la proliferación de queratinocitos de la matriz del pelo, mientras que tanto T3 como T4 inhibían la apoptosis de estas células. Además, T3 y T4 eran capaces de estimular la síntesis de melanina en los folículos pilosos humanos.

Se reivindican compuestos tiromiméticos de sulfonilo para el tratamiento de la pérdida del cabello en el documento WO 00/72810. El documento WO 00/72811 desvela procedimientos para el tratamiento pérdida del cabello usando ciertos compuestos, tales como ácidos fenoxibenzoicos sustituidos, descritos en el mismo. Se desvelan procedimientos para el tratamiento de la pérdida del cabello usando ciertos derivados de difeniléter en el documento WO 00/72812. El documento WO 00/72813 desvela procedimientos para el tratamiento de la pérdida del cabello usando ciertos derivados de difenilmetano. Se desvelan compuestos y composiciones de biaril éter sustituido para tratar la pérdida del cabello en el documento WO 00/72920. El documento WO 00/73292 desvela compuestos y composiciones de biarilo para tratar la pérdida del cabello.

Se describen ácidos indol carboxílicos como ligandos de los receptores tiroideos en el documento EP

1297833. Los compuestos se reivindican como útiles en el tratamiento de la pérdida del cabello. El documento EP 1262177 desvela el uso médico de compuestos tiromiméticos para tratar la pérdida del cabello y composiciones. El

documento WO 01/072692 describe la preparación de derivados del ácido N-fenilmalonámico con actividad del ligando de los receptores tiroideos. Los compuestos se reivindican como útiles para el tratamiento de la alopecia entre otros. El documento WO 03/064369 describe la preparación de derivados de indano como ligandos de los receptores de hormonas tiroideas. El documento WO 08/001959 desvela la preparación de derivados 6-5 bicíclicos heterocíclicos como ligandos de los receptores de hormonas tiroideas. Los compuestos del título sirven, entre otros, para el tratamiento de la alopecia. El documento JP 2009155261 describe compuestos indol y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos para el tratamiento de enfermedades a través del control mediado por los receptores de hormonas tiroideas de las funciones celulares.

El uso de agonistas TR cardiomoderadores para el tratamiento de la pérdida del cabello se ha reivindicado en el documento EP 1262177 B1. De acuerdo con la patente, los compuestos tiromiméticos reivindicados pueden usarse en una formulación tópica para el tratamiento de la pérdida del cabello, en particular calvicie de patrón masculino y femenino. Una de las sustancias reivindicadas (PF277343) se ha ensayado en modelos de crecimiento capilar de ratones y monos y se descubrió que era eficaz en ambas especies (Li y col., Bioorg. Med. Chem. Lett.,

2010, 20: 306-308) .

El documento WO 01/060784 reivindica ligandos derivados de anilina para el receptor tiroideo. Se reivindica el uso de los compuestos para el tratamiento de la obesidad, hipercolesterolemia, aterosclerosis, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo, bocio, cáncer tiroideo, glaucoma, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, o un trastorno o enfermedad de la piel. El trastorno o enfermedad de la piel es atrofia dérmica, moretones postquirúrgicos causados por reafirmación láser, queloides, estrías, celulitis, piel áspera, daño en la piel actínica, liquen plano, ictiosis, acné, psoriasis, enfermedad de Dernier, eczema, dermatitis atópica, cloracné, pitiriasis y piel con cicatrización.

El documento WO 03/039456 reivindica un proceso para la preparación de ligandos de los receptores tiroideos derivados de anilina con una mejor seguridad y rentabilidad. El documento WO 07/11025 reivindica un material cristalino mejorado. El documento WO 07/11026 reivindica una composición farmacéutica oral estable que contiene agonistas de los receptores de hormonas tiroideas. El documento WO 07/110225 describe composiciones farmacéuticas que contienen formas cristalinas novedosas de ácido 3-[[3, 5-dibromo-4-[4-hidroxi-3- (1-metiletil) fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanoico. El documento WO 09/077147 desvela composiciones farmacéuticas de compuestos de unión al receptor de hormona tiroidea. El documento WO 09/080835 reivindica compuestos tiromiméticos en el tratamiento de una enfermedad asociada... [Seguir leyendo]

1. Eprotiroma para su uso en la prevención y/o tratamiento de pérdida del cabello en un mamífero.

2. Eprotiroma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la pérdida del cabello se selecciona entre alopecia areata, alopecia androgenética incluyendo calvicie de patrón masculino y calvicie de patrón femenino y pérdida del cabello inducida por quimioterapia.

3. Eprotiroma para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el 10 mamífero es un ser humano.

4. Eprotiroma para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la eprotiroma se aplica por vía tópica sobre la piel de un mamífero.

5. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o tratamiento de pérdida del cabello que comprende:

(a) eprotiroma como principio activo, y

(b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la pérdida del cabello se selecciona entre alopecia areata, alopecia androgenética, incluyendo calvicie de patrón masculino y calvicie de patrón femenino y pérdida del cabello inducida por quimioterapia.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 y/o 6, que comprende adicionalmente (c) a potenciador de la penetración, preferiblemente seleccionado entre el grupo de miristato de isopropilo, propilenglicol y dimetil isosorbida.

8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende del 0, 0001 a aproximadamente el 10% en peso de eprotiroma, en base al peso total de la composición farmacéutica.

9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en disolventes, agentes gelificantes, tampones, tensioactivos, detergentes, aceites, alcoholes, emulsionantes, solubilizantes, humectantes, cargas y bioadhesivos.

10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, que comprende adicionalmente una sustancia terapéuticamente activa adicional. 40

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la sustancia terapéuticamente activa adicional se selecciona entre cafeína, finasterida, minoxidilo, acetato de ciproterona.

12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 45 11, que comprende adicionalmente un potenciador anti-canas.

13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el potenciador anti-canas es un extracto de equinácea.

14. Uso no terapéutico de eprotiroma en el tratamiento y/o prevención de la pérdida del cabello en mamíferos y/o en la prevención de las afecciones del cabello, preferiblemente en la prevención y/o inversión del encanecimiento del cabello.