Empleo de trifluormetilcetonas específicas para la prevención y tratamiento de una pancreatitis.

Empleo de una peptidil-trifluormetilcetona o su solvato para la obtención de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de una pancreatitis,

teniendo la peptidil-trifluormetilcetona la siguiente estructura:**Fórmula**

Empleo de trifluormetilcetonas específicas para la prevención y tratamiento de una pancreatitis

La presente invención se refiere al empleo de trifluormetilcetonas específicas para la prevención y el tratamiento de una pancreatitis, y en especial de la pancreatitis crónica.

Tanto la pancreatitis crónica, como también la pancreatitis aguda, son enfermedades frecuentes del tracto gastrointestinal con un elevado significado socioeconómico.

Con una incidencia de 8,2 casos/1 habitantes y una prevalencia de 27,4 casos, la pancreatitis crónica es una de las enfermedades frecuentes del tracto gastrointestinal. La causa más frecuente de una pancreatitis crónica es el abuso de alcohol.

La pancreatitis hereditaria es una forma de pancreatitis crónica hereditaria por vía autosómica dominante, con una penetración fenotípica de hasta un 8 %. Esta es desencadenada sobre todo a través de una mutación en el gen PRSS1, que codifica para tripsinógeno catiónico (Withcomb et al., 1996). Está caracterizada por impulsos de pancreatitis retentivos, que comienzan en la mayor parte de los casos en una edad infantil temprana, por una anamnesis familiar positiva en la mayor parte de los casos, una distribución de género sensiblemente igual, así como por la ausencia de otros factores de riesgo asociados a la enfermedad.

La pancreatitis crónica es una inflamación del páncreas que se desarrolla por impulsos, no infecciosa. Esta puede ir acompañada de necrosis focal, infiltrados inflamatorios, fibrosis del parenquima, formación de cálculos en los conductos y la formación de pseudoquistes. En estadios avanzados se llega a una limitación de función global con función del páncreas exocrina y endocrina reducida hasta insuficiencia de páncreas exocrina y endocrina (Diabetes mellitus pancreopriva) (Ammann et al., 1984).

El síntoma principal de la pancreatitis crónica es un dolor abdominal en forma de cinturón, una pérdida de peso, unida a una esteatorrea, y la Diabetes mellitus. La diagnosis se plantea en general mediante procedimientos de tomografía, como el ultrasonido transabdominal y la ERCP, o mediante la investigación de la función del páncreas.

La terapia de la pancreatitis crónica se limita al combate de síntomas en el caso de enfoques terapéuticos causales deficientes. Los objetivos de tratamiento de la pancreatitis crónica son la compensación de la insuficiencia pancreática exocrina, y con esta el tratamiento de síntomas de mala digestión, esteatorrea y pérdida de peso, el tratamiento del estado metabólico diabético, y una terapia del dolor adecuada.

Para la terapia del dolor se recomiendan analgésicos de acción periférica, que se pueden combinar en la segunda etapa con neurolépticos o tramadolsulfato. La tercera etapa prevé la administración de opiáceos potentes de acción central. Para el tratamiento de la Diabetes mellitus pancreopriva se considerará prematuramente una terapia de insulina. En el caso de aparición de una pérdida de peso de más de un 1 % del peso corporal, una esteatorrea con deposiciones básicas de más de 15 g/día, molestias dispépticas con fuerte meteorismo o diarrea se da la indicación para la substitución con enzimas pancreáticas. La mayor parte de preparados enzimáticos contienen un extracto pulverizado de páncreas de cerdo con los componentes principales lipasa, amilasa, tripsina y quimotripsina. Los preparados se administran en forma de formulaciones de encapsulado microesférico. Aproximadamente un 3-6 % de los pacientes desarrollan complicaciones de su enfermedad, como estenosis del ducto hepatocolédico, requisitos de espacio inflamatorios, pseudoquistes pancreáticos o cálculos pancreáticos, que requieren una terapia por intervención u operación.

En el caso de ERCP (ERCP: colangiopancreatografía endoscópica retrógrada) se trata de una representación de los conductos biliares y del sistema pancreático. Según tal ERCP, en un 3-6 % de los casos se desarrolla una pancreatitis. Esta complicación asociada a la investigación muestra una mortalidad de aproximadamente 1 por mil. Se pudo mostrar que un tratamiento profiláctico con un inhibidor de proteasa que inhibe tripsina, calicreína y plasmina, y se administró por infusión, pudo reducir el deterioro del páncreas, provocado por ERCP (Cavallini et al., 1996).

En el caso de pancreatitis crónica retentiva se trata de una forma de desarrollo recurrente, con episodios por impulsos, dolorosos e inflamatorios, de la pancreatitis aguda, o bien crónica. Pueden ser causantes: los factores desencadenantes de pancreatitis aguda o de pancreatitis crónica. El desarrollo a largo plazo y las complicaciones que se presentan habitualmente corresponden a la pancreatitis crónica en la mayor parte de los casos.

En este contexto, la presente invención toma como base la tarea de poner a disposición compuestos que sean apropiados para la prevención (profilaxis) y tratamiento (terapia) de una pancreatitis, en especial de la pancreatitis crónica, de la pancreatitis post-ERCP y de la pancreatitis retentiva crónica. A tal efecto es decisiva una forma simple de administración, así como una reducción de los efectos secundarios.

Según la invención, la tarea se soluciona mediante el objeto de las reivindicaciones 1 a 8. Sorprendentemente se descubrió que son especialmente apropiadas peptidil-trifluormetilcetonas y sus solvatos para el tratamiento de la pancreatitis, en especial de la pancreatitis crónica, de la pancreatitis retentiva crónica, y de la pancreatitis post- ERCP. Como solvato se puede presentar, a modo de ejemplo, una forma hidratada. Esta puede existir, a modo de ejemplo, como diol geminal del grupo trifluorcetona. No obstante, los solvatos se pueden presentar igualmente en una forma que contiene moléculas de agua como parte del retículo cristalino.

Por consiguiente, la invención se refiere tanto al empleo de peptidil-trifluormetilcetonas o sus solvatos para la obtención de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de una pancreatitis.

La peptidil-trifluormetilcetona es el compuesto I, es decir, 1-[2-(4-metoxibenzam¡da)-3-metilbutiril]-N-[2-metil-1- (trifluoracetil)propil]pirrolidin-2-carboxamida de la fórmula

que se emplea para la obtención de una composición farmacéutica para la prevención el tratamiento de una pancreatitis.

En una forma especialmente preferente de la invención, la peptidil-trifluormetilcetona es el compuesto II

(en una forma de ejecución la pancreatitis no es aguda).

Pancreatitis, una pancreatitis inducida por ERCP o una pancreatitis crónica o crónica retentiva.

Se describen procedimientos de obtención para los compuestos según la invención en la solicitud internacional WO 95/21855, a las que se hace referencia expresamente en este caso. A modo de ejemplo en las páginas 8 -16 de la WO 95/21855 se describen diversos procedimientos para la obtención del compuesto II.

El compuesto II es el denominado estereoisómero S,S,S del compuesto I, y según una forma de ejecución se presenta en una forma que contiene una fracción de un máximo de un 1 % de otros posibles estereoisómeros del compuesto I. En una forma de ejecución preferente, esta fracción asciende a lo sumo a un 5 %, y en una forma de ejecución especialmente preferente asciende a lo sumo a un 2 %.

Por la WO 95/21855 se sabe que el compuesto II se puede emplear para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Sorprendentemente, en el ámbito de la presente invención se verificó que los compuestos según la invención son apropiados también para un tratamiento profiláctico de la pancreatitis, en especial de la pancreatitis crónica, de la pancreatitis crónica retentiva y de la pancreatitis post-ERCP. De este modo, para el tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente se dispone en primer lugar de productos activos que se pueden administrar por vía oral, y por lo tanto son apropiados de modo especial para una profilaxis.

Por lo tanto, en una forma de ejecución preferente se emplea el compuesto I, y en una forma de ejecución especialmente preferente se emplea el compuesto II para la obtención de una composición farmacéutica para el

tratamiento profiláctico de la pancreatitis crónica. En este caso, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante inyección intravenosa o por vía intraperitoneal. En una forma de ejecución preferente, las composiciones farmacéuticas son formuladas para la administración oral. La biodisponibilidad oral hace las composiciones farmacéuticas especialmente apropiadas para un tratamiento profiláctico duradero.

Para un tratamiento profiláctico de una pancreatitis... [Seguir leyendo]

1.- Empleo de una peptidil-trifluormetilcetona o su solvato para la obtención de una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de una pancreatitis, teniendo la peptidil-trifluormetilcetona la siguiente estructura:

2.- Empleo según la reivindicación 1, caracterizado porque la peptidil-trifluormetilcetona es el siguiente

estereoisómero:

3.- Empleo según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la pancreatitis es una pancreatitis crónica o crónica retentiva.

4.- Empleo según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la pancreatitis es una pancreatitis post-

5.- Empleo según una de las reivindicaciones 1a 4, caracterizado porque la peptidil-trifluormetilcetona se administra por vía oral.

6.- Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el empleo comprende la utilización de un 15 material soporte apropiado desde el punto de vista farmacéutico.

7.- Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se efectúa para la prevención de una pancreatitis.

8.- Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se efectúa para la prevención de una pancreatitis post ERCP.

9.- Peptidil-trifluormetilcetona o solvato de la misma para empleo en la prevención y el tratamiento de una

pancreatitis, teniendo la peptidil-trifluormetilcetona la siguiente estructura:

O

ERCP.

o V/

ch3o

o