Procedimiento para el tratamiento de infecciones por ortomixovirus.

Un compuesto de la siguiente fórmula para su uso en un procedimiento para tratar y/o prevenir en un sujeto una enfermedad o una afección causada por,

o asociada a, un virus perteneciente a la familia Orthomyxoviridae:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R se

selecciona de entre grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es**Fórmula**

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de entre H, NO2, N3 o NH2;

Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y

Z se selecciona de entre un enlace o NH; con la condición de que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y con la condición de que cuando Z es NH, Y es grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y

en la que W1-4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/047488.

Solicitante: UNITED THERAPEUTICS CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1110 SPRING STREET SILVER SPRING, MD 20910 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BUTTERS, TERRY, D., DWEK, RAYMOND, A., ZITZMANN,NICOLE, RAMSTEDT,URBAN, KLOSE,BRENNAN.

Fecha de Publicación: 5 de Marzo de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D211/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno o azufre unidos por enlaces dobles o por dos átomos de oxígeno o azufre, unidos al mismo átomo de carbono por enlaces sencillos.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para el tratamiento de infecciones por ortomixovirus

Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica prioridad sobre a) la solicitud provisional de EE.UU. nº 61/272.254 presentada el 4 de septiembre de 2009; b) la solicitud provisional de EE.UU. nº 61/282.508 presentada el 22 de febrero de 2010 y c) la solicitud provisional de EE.UU. nº 61/353.935 presentada el 11 de junio de 2010.

Ámbito La presente solicitud se refiere a iminoazúcares y a procedimientos para el tratamiento de infecciones víricas con iminoazúcares y, en particular, al uso de iminoazúcares para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas 15 causadas por, o asociadas a, un virus perteneciente a la familia Orthomyxoviridae.

Resumen Una forma de realización se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o una afección 20 causada por, o asociada a, un virus perteneciente a la familia Orthomyxoviridae, procedimiento que comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula:

, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R se selecciona de entre grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o grupos 25 oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido; X1-5 se seleccionan independientemente de entre H, NO2, N3 o NH2; Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y Z se selecciona de entre un enlace o NH; con la condición de que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y con la condición de que cuando Z es NH, Y es grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; Y

en la que W1-4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

Otra forma de realización se refiere a un procedimiento para inhibir la infectividad de una célula infectada con un 45 virus perteneciente a la familia Orthomyxoviridae, procedimiento que comprende poner en contacto una célula infectada con un virus perteneciente a la familia Orthomyxoviridae con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula:

Z se selecciona de entre un enlace o NH; con la condición de que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y con la condición de que cuando Z es NH, Y es grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y en la que W1-4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

Dibujos La Figuras 1 (A) - (E) presentan las fórmulas químicas de los siguientes iminoazúcares: A) N-Butil desoxinojirimicina (NB-DNJ o UV-1) ; B) N-Nonil desoxinojirimicina (NN-DNJ o UV-2) ; C) N- (7-Oxadecil) desoxinojirimicina (N7-O-DNJ o UV-3) ; D) N- (9-Metoxinonil) desoxinojirimicina (N9-DNJ o UV-4) ; E) N- (N-{4'-azido-2'-nitrofenil}-6-aminohexil) desoxinojirimicina (NAP-DNJ o UV-5) .

La Figura 2 es un esquema sintético de la NN-DNJ.

La Figuras 3A-D ilustran la síntesis de N7-O-DNJ. En particular, la Figura 3A muestra una secuencia de reacciones que dan lugar a la N7-0-DNJ; la Figura 3B ilustra preparación de 6-propiloxi-1-hexanol; la Figura 3C ilustra preparación de 6-propiloxi-1-hexanal; la Figura 3D ilustra la síntesis de N7-O-DNJ.

La Figuras 4A - C se refieren a la síntesis de N- (9-metoxinonil) desoxinojirimicina. En particular, la Figura 4A ilustra la preparación de 9-metoxi-l-nonanol; la Figura 4B ilustra la preparación de 9-metoxi-l-nonanal; la Figura 4C ilustra la síntesis de N- (9-metoxinonil) desoxinojirimicina.

La Figura 5 presenta los efectos de la administración durante 10 días de UV-5 sobre la supervivencia de ratones 35 infectados por la gripe AH1N1.

La Figura 6 presenta los datos de seguridad in vivo para UV-4 y UV-5.

La Figura 7 presenta los datos de seguridad tras una exposición al virus H1/N1 en ratones tratados con UV-4 frente 40 a ratones de control.

Descripción detallada

Documentos de patente relacionados Los siguientes documentos patentes pueden ser útiles para la comprensión de la presente divulgación:

1) patente de EE.UU. nº 6.545.021;

2) patente de EE.UU. nº 6.809.803;

3) patente de EE.UU. nº 6.689.759;

4) patente de EE.UU. nº 6.465.487;

5) patente de EE.UU. nº 5.622.972;

6) solicitud de patente de EE.UU. nº 12/656.992 presentada el 22 de febrero de 2010;

7) solicitud de patente de EE.UU. nº 12/656.993 presentada el 22 de febrero de 2010;

8) solicitud de patente de EE.UU. nº 12/813.882 presentada el 11 de junio de 2010;

9) solicitud provisional de patente de EE.UU. nº 61/282.507 presentada el 22 de febrero de 2010;

10) solicitud provisional de patente de EE.UU. nº 61/272.252 presentada el 4 de septiembre de 2009;

11) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/272.253 presentada el 4 de septiembre de 2009;

12) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/272.254 presentada el 4 de septiembre de 2009;

13) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/282.508 presentada el 22 de febrero de 2010;

14) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/353.935 presentada el 11 de junio de 2010.

Definición de los términos Salvo que se especifique de otro modo, "un" o "uno" significa "uno o más".

Según se usa en este documento, el término "infección vírica" describe un estado patológico en el que un virus invade una célula sana, usa la maquinaria reproductora de la célula para multiplicarse o replicarse y finalmente lisa la célula dando como resultado la muerte de la célula, liberando las partículas víricas e infectando otras células a través de la recién producida progenie vírica. La infección latente por ciertos virus también es un posible resultado de la infección vírica.

Según se usa en este documento, el término "tratar o prevenir una infección vírica" significa inhibir la replicación del virus en particular, inhibir la transmisión vírica o prevenir que el propio virus se establezca en su hospedador, y mejorar o aliviar los síntomas de la enfermedad provocados por la infección vírica. El tratamiento se considera terapéutico si existe una reducción en la carga vírica, una disminución en la mortalidad y/o en la morbilidad.

La CI50 o la CI90 (la concentración inhibitoria 50 ó 90) es una concentración de un agente terapéutico, tal como un iminoazúcar, usada para conseguir un 50 % o un 90 % de reducción en la carga vírica, respectivamente.

Divulgación Los presentes inventores descubrieron que ciertos iminoazúcares, tales como los derivados de la desoxinojirimicina, pueden ser eficaces contra virus pertenecientes a la familia Orthomyxoviridae, también conocidos como ortomixovirus.

En particular, los iminoazúcares pueden ser útiles para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o una afección causada por, o asociada a, un virus perteneciente a la familia Orthomyxoviridae. La familia Orthomyxoviridae es una familia de virus de ARN que incluye cinco géneros: el virus de la gripe A, el virus de la gripe B, el virus de la gripe C, Isavirus y Thogotovirus. Los primeros tres géneros contienen virus que causan la gripe en vertebrados, incluyendo aves, seres humanos y otros mamíferos.

El virus de la gripe del género A incluye una única especie que puede causar la gripe en aves y ciertos mamíferos, incluyendo seres humanos, cerdos, félidos, cánidos y équidos. Los virus de la gripe A son virus segmentados de ARN monocatenario antisentido. Existen varios subtipos del virus de la gripe A virus, designados según un número de H (para el tipo de hemaglutinina) y un número de N (para el tipo de neuraminidasa) . Actualmente se conocen 16 antígenos H diferentes (desde H1 hasta H16) y nueve antígenos N diferentes (desde N1 hasta N9) . Los serotipos y... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la siguiente fórmula para su uso en un procedimiento para tratar y/o prevenir en un sujeto una enfermedad o una afección causada por, o asociada a, un virus perteneciente a la familia Orthomyxoviridae:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R se selecciona de entre grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos; grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido; X1-5 se seleccionan independientemente de entre H, NO2, N3 o NH2; Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que cada uno de W1, W2, W3 y W4 es hidrógeno.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que R se selecciona de entre grupos oxaalquilo sustituidos o

no sustituidos; grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos; o grupos arilo sustituidos o no sustituidos. 25

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que R es un grupo oxalquilo C6-C12.

5. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en el que R es un grupo oxalquilo C8-C10.

6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es (i) N- (9-metoxinonil) desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (ii) N- (7-oxadecil) desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o (iii) N- (N-{4'-azido-2'-nitrofenil}-6-aminohexil) desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que R es

8. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que X1 es NO2 y X3 es N3.

9. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que cada uno de X2, X4 y X5 es hidrógeno.

10. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto es un mamífero.

11. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en el que el sujeto es un ser humano.

12. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el virus es un virus de la gripe perteneciente al género 10 de la gripe A, de la gripe B o de la gripe C.

13. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en el que el virus es un virus de la gripe A.

14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en el que el virus es (i) un subtipo H3N2 del virus de la gripe A; 15 o (ii) un subtipo H1N1 del virus de la gripe A.

15. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, en el que el virus es un subtipo H1N1 del virus de la gripe A y el compuesto es N- (9-metoxinonil) desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

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